AXS-05 (dextrometorphan/bupropion Modified Release Agent) Entra na fase 3 do ensaio clínico!

A Axsome Therapeutics é uma empresa biofarmacêutica dedicada ao desenvolvimento de terapias inovadoras para tratar doenças do Sistema Nervoso Central (SNC). Recentemente, a empresa anunciou o lançamento do estudo ACCORD (Avaliação de Desfechos Clínicos Agressivos na Doença de Alzheimer), um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo fase 3 que avaliará o AXS-05 (dextrometorfano/anfetamina). A eficácia e a segurança das cetonas de liberação modificada no tratamento da agitação da doença de Alzheimer (DA).

Atualmente, nenhuma droga é aprovada para tratar a agitação da AD. AXS-05 é um novo antagonista or oral do receptor NMDA com atividade multimodal. Dados do estudo FASE II/III ADVANCE-1 mostram que, em comparação com o placebo, o AXS-05 pode melhorar de forma rápida, substantiva e significativamente a agitação dos pacientes com DA.

Em junho deste ano, a FDA dos EUA concedeu a AXS-05 Designação inovadora de Medicamentos (BTD) para o tratamento da agitação da AD. Esta também é a segunda vez que o AXS-05 é premiado com BTD pela FDA dos EUA. Anteriormente, a FDA concedeu ao AXS-05 o BTD para o tratamento de transtorno depressivo grave (MDD) e a Qualificação de Fast Track (FTD) para o tratamento de depressão refratária (TRD) e agitação AD.

Herriot Tabuteau, MD, CEO da Axsome, disse: "O lançamento do teste de acordo de fase 3 para a agitação do Alzheimer continua a acelerar o desenvolvimento clínico do AXS-05 para tratar esta doença grave. O AXS-05 tem características farmacológicas únicas. O potencial nesta indicação é apoiado pelos resultados positivos do nosso teste ADVANCE de chave completa. A agitação do Alzheimer é uma doença comum e debilitante, e a colocação precoce em asilos acelera o desenvolvimento de demência grave Está associada ao aumento do risco de morte. Atualmente não há nenhum medicamento aprovado para o tratamento da agitação do Alzheimer. Se for bem-sucedido, o AXS-05 tem o potencial de atender a essa necessidade altamente não atendida e melhorar significativamente os pacientes e seus cuidados de vida."

A doença de Alzheimer (DA) é o tipo mais comum de demência, que é caracterizada pelo declínio cognitivo e sintomas comportamentais e psicológicos, incluindo inquietação. A agitação pode ser observada em 70% dos pacientes com DA, o que está relacionado ao declínio acelerado da capacidade cognitiva, à colocação precoce em lares e ao aumento da mortalidade.

O AXS-05 é um novo antagonista receptor NMDA, oral e proprietário com atividade multimodal e está atualmente em desenvolvimento clínico para o tratamento de depressão e outras doenças do sistema nervoso central (SNC). O AXS-05 é composto por uma fórmula proprietária e dosagem de dextrometorfano e bupropion, e usa a tecnologia de inibição metabólica de Axsome.

O componente dextrometor de AXS-05 é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) não competitivo, também conhecido como modulador de receptor de glutamato, que é um novo mecanismo de ação, o que significa que sua ação é diferente da maioria dos medicamentos depressivos disponíveis atualmente. O componente dextrometorfórfão do AXS-05 também é um agonista receptor sigma-1, antagonista do receptor de acetilcolina nicotina, inibidor de transporte de serotonina e norepinefrina. O componente bupropion do AXS-05 pode melhorar a biodisponibilidade da dextrometorfano. É um inibidor de recaptação de norepinefrina e dopamina e um antagonista do receptor de acetilcolina nicotínica. O AXS-05 tem mais de 40 patentes americanas e internacionais com um período de proteção até 2034.

Atualmente, o AXS-05 provou sua eficácia nos ensaios de agitação, depressão e cessação do tabagismo. Além disso, o AXS-05 mostrou rápido início na agitação e depressão do Alzheimer em comparação com os controles positivos de drogas e placebo.

A FDA concedeu ao AXS-05 uma designação inovadora de medicamentos (BTD) para o tratamento da doença de Alzheimer, com base em dados do estudo Fase II/III ADVANCE-1. Trata-se de um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado, multicêntrico, americano projetado para avaliar a eficácia e a segurança do AXS-05 no tratamento da agitação da AD. No estudo, 366 pacientes foram randomizados para receber AXS-05 (aumento de dose para 45mg/105mg, 2 vezes por dia), bupropion (aumento de dose para 105mg, 2 vezes por dia) e placebo para tratamento contínuo por 5 semanas. O principal indicador de eficácia é o Cohen-Mansfield Agitation Behavior Inventory (CMAI, Korotkoff Scale for short). CMAI é uma escala de classificação de cuidador de 29 itens usada para avaliar a frequência de comportamentos relacionados à agitação em pacientes com demência, incluindo atividade motora excessiva (como ritmo), agressão verbal (como gritos e gritos) e agressão física (como agarrar, empurrar e bater).

No final de abril deste ano, a Axsome anunciou que o teste ADVANCE-1 havia atingido seu ponto final principal. Os dados mostraram que na semana 5, em comparação com o grupo placebo, o escore total de CMAI no grupo AXS-05 foi estatisticamente reduzido significativamente: o grupo AXS-05 diminuiu em média 15,4 pontos da linha de base, e o grupo placebo diminuiu em média 11,5 pontos (p =0,010). Esses resultados representam que o percentual médio do grupo AXS-05 diminuiu da linha de base para 48%, enquanto o percentual médio do grupo placebo diminuiu para 38%. O AXS-05 também é superior à bupropion na pontuação total do CMAI (p<0.001), confirming="" the="" contribution="" of="" dextromethorphan="" in="" the="">

O AXS-05 pode melhorar rapidamente os sintomas de agitação. A partir da segunda semana, a melhora do AXS-05 no escore total de CMAI foi numericamente melhor que a do placebo, e atingiu significância estatística apenas uma semana após a dose completa de AXS-05, ou seja, a terceira semana (p=0,007).

Em comparação com o grupo placebo, a proporção de pacientes do grupo AXS-05 que obtiveram resposta clínica em CMAI (73% vs 57%, p=0,005) foi estatisticamente aumentada, e a resposta clínica foi definida como um aumento de 30% ou mais do nível de base alta. Esses resultados são consistentes com as mudanças gerais de avaliação medidas pelos médicos que utilizam a escala de impressão global do Estudo Colaborativo de Alzheimer modificado (mADCS-CGIC). Em comparação com o placebo, o AXS-05 apresentou melhora estatisticamente significativa na agitação (p=0,036).

Neste teste, o AXS-05 foi bem tolerado. As reações adversas mais comuns no grupo AXS-05 foram sonolência (8,2% no grupo AXS-05, 4,1% no grupo bupropion e 3,2% no grupo placebo), tontura (6,3%, 10,2% e 3,2%, respectivamente) e diarreia (4,4%, 6,1%, 4,4%, respectivamente). Nos grupos AXS-05, bupropion e placebo, as taxas de descontinuação por eventos adversos foram de 1,3%, 2,0% e 1,3%, respectivamente. Entre os pacientes tratados com AXS-05, 3,1% dos pacientes apresentaram eventos adversos graves, em comparação com 8,2% e 5,7% dos pacientes com bupropion e placebo, respectivamente. Nenhum evento adverso grave relacionado à droga do estudo foi encontrado em qualquer grupo de tratamento. Houve 1 morte no grupo placebo, 1 morte no grupo bupropion, e nenhuma morte no grupo AXS-05. Mini Mental State Examination (MMSE) é um método de medição de função cognitiva geral amplamente utilizado. Não há evidência de que pacientes que recebem tratamento AXS-05 tenham declínio cognitivo. O tratamento AXS-05 não tem nada a ver com sedação.