US FDA aprova inibidor STAMP Scemblix (asciminib)

Recentemente, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o medicamento anticancerígeno Scemblix da Novartis'asciminib, ABL001), que é um inibidor da quinase usado para tratar pelo menos duas tirosinas que receberam tratamento com inibidor da quinase (TKI), pacientes adultos com leucemia mielóide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph + CML-CP).

Esta indicação é aprovada no processo de aprovação acelerada com base na Taxa de Resposta Molecular Principal (MMR). A aprovação contínua para esta indicação dependerá da verificação e descrição dos benefícios clínicos em ensaios clínicos confirmatórios. Os dados do estudo ASCEMBL de Fase 3 mostraram que, em comparação com o medicamento anticâncer direcionado Bosulif (bosutinibe, 500 mg uma vez ao dia) da Pfizer' o tratamento com Scemblix (40 mg duas vezes ao dia) por 24 semanas quase dobrou o MMR (25,5% vs 13,2 %; ambos os braços p=0,029). Além disso, em comparação com o grupo de tratamento com Bosulif, a taxa de interrupção devido a eventos adversos no grupo de tratamento com Scemblix foi reduzida em mais de 3 vezes (7% vs 25%).

Nas últimas décadas, embora um progresso significativo tenha sido feito no tratamento da LMC, muitos pacientes que recebem dois ou mais tratamentos com TKI terão intolerância. Por exemplo, em uma análise de pesquisa de pacientes que falharam nos dois tratamentos com TKI, descobriu-se que até 55% dos pacientes eram intolerantes ao tratamento. Além disso, a taxa de resistência aos medicamentos ainda é alta em pacientes tratados na fase posterior; no tratamento de segunda linha, pelo menos 60% dos pacientes não conseguem atingir MMR e até 56% dos pacientes não atingem uma resposta citogenética completa (CCyR) em 2 anos de acompanhamento. Como restam poucas opções de tratamento e atualmente não há padrões de tratamento de terceira linha estabelecidos de acordo com as diretrizes de tratamento, os pacientes resistentes ou intolerantes a dois ou mais TKIs apresentam alto risco de progressão da doença.

estrutura química asciminib

Ingrediente farmacêutico ativo Scemblix'asciminibé um inibidor STAMP que visa especificamente o bolso de miristoil (STAMP) da proteína BCR-ABL1 e bloqueia BCR-ABL1 em ​​uma conformação inativa. Drogas competitivas atualmente no mercado são combinadas com o local de ligação do ATP da proteína BCR-ABL1. Asciminib atua agindo em outra parte da quinase, o bolso de miristoil ABL.

Como um inibidor de STAMP, asciminibe pode superar mutações no local de ligação de ATP de BCR-ABL1, o que pode ajudar a resolver a resistência a TKI no tratamento posterior de CML e pode resolver a atividade fora do alvo, melhorando assim o prognóstico dos pacientes. Além disso, o FDA dos EUA concedeu asciminib Fast Track Status (FTD). Em fevereiro de 2021, o FDA concedeuasciminibduas qualificações de drogas inovadoras (BTD): (1) para o tratamento de leucemia mielóide crônica que recebeu anteriormente pelo menos dois tratamentos com inibidores de tirosina quinase (TKI) e fase de leucemia mielóide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph + LMC -CP) pacientes adultos; (2) para o tratamento de pacientes adultos Ph + CML-CP com mutação T315I.

Atualmente, a Novartis está conduzindo uma série de ensaios clínicos para avaliar o asciminibe para pacientes com LMC que receberam múltiplas terapias e para o tratamento de pacientes com LMC recém-diagnosticados em combinação com outros TKIs. Na teleconferência de resultados do terceiro trimestre esta semana, a Novartis divulgou que lançou um estudo de tratamento de primeira linha para asciminibe.

Resultados do estudo de Fase 3 ASCEMBL (fonte da imagem: informações de prescrição Scemblix)

Nos últimos anos, o tratamento da LMC progrediu. Ao tratar pacientes com LMC Ph +, os médicos podem escolher entre alguns TKIs, incluindo Gleevec da Novartis (imatinib) e Tasigna (Nilotinib) A maioria dos pacientes recebendo terapia medicamentosa ainda está viva após 10 anos, mas ainda apresenta risco de progressão da doença.

Embora os pacientes que são resistentes ao tratamento inicial possam mudar para outro TKI (ou seja, terapia sequencial com TKI), muitas terapias aprovadas têm como alvo o mesmo local de ligação de ATP na quinase ABL1. A semelhança entre essas terapias significa que mutações em uma região da quinase podem tornar muitos medicamentos ineficazes. Em outras palavras, o tratamento sequencial com TKI pode estar associado ao aumento da resistência e intolerância aos medicamentos.

O estudo ASCEMBL de Fase 3 foi realizado em pacientes com CML-CP Ph + que eram resistentes ou intolerantes a pelo menos dois TKIs. No estudo, 233 pacientes foram aleatoriamente designados para receber asciminibe (40 mg duas vezes ao dia, n=157) ou Bosulif (500 mg uma vez ao dia, n=76). Os resultados mostraram que o estudo atingiu o desfecho primário: na 24ª semana de tratamento, em comparação com o grupo Bosulif, a taxa de resposta molecular principal (MMR) no grupo asciminibe quase dobrou (25,5% vs 13,2%; ambos os braços p=0,029). Além disso, na 24ª semana de tratamento, em comparação com o grupo Bosulif, a taxa de resposta citogenética completa foi maior no grupo asciminibe (CCyR: 40,8% vs 24,2%), e a taxa de resposta molecular profunda (DMR) foi maior: o O grupo asciminibe teve 10,8%, 8,9% dos pacientes alcançaram MR4 e MR4.5, em comparação com 5,3% e 1,3% no grupo Bosulif. Na 48ª semana de tratamento, a MMR foi de 29% no grupo asciminibe e 13% no grupo Bosulif. Com um acompanhamento médio de 20 meses (variação: 1 dia a 36 meses), a duração mediana da resposta (DOR) entre os pacientes que alcançaram MMR em qualquer momento não foi alcançada.

A eficácia deasciminibno tratamento de pacientes adultos Ph + CML-CP com mutações T315I foi avaliado em um estudo multicêntrico aberto CABL001X2101 (NCT02081373). A eficácia é baseada em 45 pacientes que receberam Scemblix (200 mg, duas vezes ao dia). Os resultados mostraram que na 24ª semana de tratamento, a MMR foi de 42% (19/45). Na 96ª semana, a MMR atingiu 49% (22/45). A duração mediana do tratamento foi de 108 semanas (intervalo: 2-215 semanas).