US FDA aprova Blueprint / Roche Gavreto para tratar câncer de tireoide

A Roche anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o inibidor de quinase RET de medicamento oncológico de precisão Gavreto (pralsetinibe) para o tratamento de crianças e adultos com câncer de tireoide com idade ≥ 12 anos. : (1) Pacientes com carcinoma medular de tireoide (CMT) avançado ou metastático com mutação de RET que requerem tratamento sistêmico; (2) Pacientes com carcinoma medular de tireoide (CMT) avançado ou metastático com mutação de RET que requerem tratamento sistêmico, refratário ao radioiodo (se o radioiodo for adequado), pacientes com câncer de glândula tireoide com fusão positiva com RET avançado ou metastático. Essas indicações foram aprovadas de acordo com o processo de aprovação acelerado do FDA com base nos dados do estudo ARROW de Fase I / II. A aprovação contínua para essas indicações pode depender da verificação e descrição dos benefícios clínicos em estudos confirmatórios.

Gavreto é uma terapia oral direcionada a RET uma vez ao dia projetada e desenvolvida pela Blueprint Medicines para inibir seletivamente e fortemente as alterações de RET (fusões e mutações, incluindo mutações resistentes a medicamentos previstas) que causam uma variedade de cânceres. Em julho deste ano, a Roche e a Blueprint assinaram um acordo de licença e cooperação de US $ 1,7 bilhão, obtendo os direitos exclusivos da Gavreto' s fora dos Estados Unidos (excluindo a Grande China) e os direitos de comercialização conjunta no mercado dos Estados Unidos. Pelo acordo anterior firmado com a Blueprint, a CStone Pharmaceuticals detém a licença exclusiva da Gavreto na Grande China.

Em setembro deste ano, Gavreto recebeu aprovação acelerada do FDA dos EUA para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas metastático (NSCLC) que foram confirmados como positivos para a fusão RET pelo teste aprovado pelo FDA.

Cerca de 10-20% dos pacientes com câncer papilar de tireoide (o câncer de tireoide mais comum) são portadores de tumores de fusão RET positivos, e cerca de 90% dos pacientes com MTC avançado (um tipo raro de câncer de tireoide) carregam mutações de RET. A detecção de biomarcadores para fusão e mutação de RET pode ajudar a determinar quais pacientes são elegíveis para o tratamento Gavreto.

Levi Garraway, MD, diretor médico da Roche e chefe de desenvolvimento de produto global, disse: “Estamos honrados em trabalhar com o Blueprint para trazer esta nova opção importante para pacientes com câncer de tireoide com certas alterações RET. Gavreto agora está aprovado para uso A variedade de tipos de tumor alterados pelo RET destaca nosso compromisso com o avanço do atendimento médico personalizado e o tratamento das características biológicas potenciais de cada câncer."

Esta aprovação é baseada nos resultados do estudo ARROW de Fase I / II. Os dados mostram que independentemente de o paciente ter sido tratado previamente e independentemente do genótipo da alteração do RET, o tratamento com Gavreto apresenta atividade clínica duradoura. Os resultados específicos são os seguintes: (1) Entre 55 pacientes com mutação RET metastático MTC que haviam recebido cabozantinibe e / ou vandetanibe, a taxa de resposta geral (ORR) do tratamento com Gavreto foi de 60% (IC 95%: 46%, 73 %)), a duração mediana da resposta (DoR) ainda não atingiu (IC 95%: 15,1 meses, NE). (2) Entre os 29 pacientes com MTC avançado com mutação RET que não haviam recebido cabozantinibe e / ou vandetanibe anteriormente e foram identificados como não adequados para o tratamento padrão, a ORR foi de 66% (IC 95%: 46%, 82%). (3) Entre os 9 pacientes com câncer metastático de tireoide com fusão positiva RET, a ORR foi de 89% (IC de 95%: 52%, 100%) e a DoR mediana não atingiu (IC de 95%: NE, NE). Neste estudo, as reações adversas mais comuns (≥25%) em pacientes cujos tipos de tumor foram alterados por RET foram constipação, pressão arterial elevada (hipertensão), fadiga, dor musculoesquelética e diarreia.

A estrutura molecular do pralsetinib (fonte da imagem: aobious.com)

Fusões e mutações ativadas por RET são os principais condutores de doenças para muitos tipos de câncer, incluindo NSCLC e MTC. A fusão RET envolve cerca de 1-2% dos pacientes com NSCLC e cerca de 10-20% dos pacientes com carcinoma papilífero da tireóide (PTC), enquanto as mutações RET envolvem cerca de 90% dos pacientes com CMT avançado. Além disso, alterações de RET de baixa frequência também foram observadas em câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas e outros cânceres, e a fusão de RET também foi observada em pacientes com NSCLC com mutação de EGFR resistente a drogas.

O pralsetinib foi desenvolvido pela equipe de pesquisa da Blueprint Medicines com base em sua biblioteca de compostos proprietários. Em estudos pré-clínicos, o pralsetinibe sempre mostrou títulos sub-nanomolares contra as fusões gênicas RET mais comuns, ativando mutações e mutações de resistência. Além disso, a seletividade do pralsetinib para RET é significativamente melhorada em comparação com os inibidores multicinase aprovados. Entre eles, a eficácia do pralsetinibe é mais de 90 vezes maior do que a do VEGFR2. Ao inibir mutações primárias e secundárias, espera-se que o pralsetinib supere e previna a ocorrência de resistência clínica aos medicamentos. Espera-se que esse método de tratamento alcance remissão clínica duradoura em pacientes com diferentes variantes do RET e tenha boa segurança.

É importante mencionar que Eli Lilly Retevmo (selpercatinibe) é o primeiro inibidor de RET aprovado. O medicamento foi desenvolvido pela Loxo Oncology, uma empresa de oncologia sob a Eli Lilly e foi aprovado pelo FDA dos EUA em maio deste ano. É usado para tratar pacientes com três tipos de tumores com alterações genéticas (mutações ou fusões) no gene RET: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma medular de tireoide (CMT), outros tipos de câncer de tireoide.

Em termos de medicamentos, o Retevmo é tomado por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Retevmo é o primeiro medicamento terapêutico aprovado especificamente para pacientes com câncer portadores de alterações genéticas RET. O medicamento é adequado para o tratamento de: (1) pacientes adultos com NSCLC avançado ou metastático; (2) Pacientes com CMT avançado ou metastático que têm ≥12 anos de idade e requerem tratamento sistêmico; (3) Têm ≥ 12 anos de idade e requerem tratamento sistêmico e são radioativos. Pacientes com câncer de tireoide positivo com fusão RET avançado que pararam de responder à terapia com iodo ou não são adequados para terapia com iodo radioativo. É particularmente importante mencionar que até 50% dos pacientes com NSCLC de fusão RET positivos podem ter metástases cerebrais tumorais. Entre os pacientes com metástases cerebrais basais, Retevmo mostrou um forte efeito, com remissão intracraniana (CNS-ORR) de até 91% (n=10/11).