O poderoso inibidor kit Ayvakit solicitou uma nova indicação nos EUA, e a CStone Pharmaceuticals desenvolveu-a na China!

A Blueprint Medicines, parceira da CStone, é uma empresa de medicina de precisão especializada em câncer geneticamente definido, doenças raras e imunoterapia contra o câncer. Recentemente, a empresa anunciou que submeteu um novo pedido de medicamentos suplementares (sNDA) para o medicamento anticâncer alvo Ayvakit (avapritinib) à Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de mastocitose sistêmica avançada (SM) em pacientes adultos. Ayvakit é um potente e seletivo inibidor do KIT de mutação D816V (o principal driver da SM) e está atualmente sendo desenvolvido para o tratamento de SM avançado e não avançado.

O projeto solicitou uma revisão prioritária do SNDA e, se aprovado, espera-se que seu ciclo de revisão seja reduzido para 6 meses. A FDA tem um período de revisão de arquivamento de 60 dias para determinar se o sNDA é completo e aceitável para arquivamento. Anteriormente, a FDA concedeu a Ayvakit uma designação inovadora de medicamentos (BTD) para o tratamento de SM avançado, incluindo: SM agressivo (ASM), SM com tumores hematológicos relacionados (SM-AHN) e leucemia de células de mastro (MCL).

O presidente da Blueprint P&D, Fouad Namouni, MD, disse: "A aplicação de hoje é um passo importante para nosso objetivo. Nosso objetivo é levar o Ayvakit para pacientes com SM avançado, que é uma doença rara debilitante e com risco de vida. . Nossa aplicação é baseada em um conjunto de dados clínicos sem precedentes no campo da doença de SM, que mostra que os pacientes tratados com Ayvakit obtiveram alta taxa de resposta global (ORR) e taxa de resposta completa (CR), e sobrevida prolongada A droga é bem tolerada. Estamos ansiosos para trabalhar em estreita colaboração com a FDA dos EUA durante o período de revisão para lançar o primeiro tratamento preciso para a causa básica do SM."

SM é uma doença rara e debilitante. Quase todos os pacientes são causados pela mutação KIT D816V. A proliferação descontrolada e a ativação de células de mastro podem levar a complicações fatais. Entre os subtipos avançados de SM, a sobrevida global mediana (OS) de SM agressivo (ASM) é de cerca de 3,5 anos, e a média de OS de SM com tumores hematológicos relacionados (SM-AHN) é de cerca de 2 anos. Célula de mastro A média de os os para leucemia (MCL) é inferior a 6 meses. Ayvakit é uma terapia de precisão para SM, e é o único inibidor kit D816V altamente potente que foi clinicamente comprovado em SM.

Atualmente, não há tratamento aprovado que iniba seletivamente a mutação KIT D816V. O inibidor multi-quinase midostaurin é aprovado para o tratamento de SM avançado. De acordo com a norma IWG, o ORR é de 28%. O ORR é definido como remissão completa, remissão parcial ou melhora clínica.

Em setembro deste ano, a Blueprint anunciou os resultados positivos de ensaios clínicos da Fase I EXPLORER e fase II PATHFINDER avaliando o Ayvakit em pacientes com SM avançado. Consistente com os resultados relatados anteriormente do estudo EXPLORER, enfatiza os efeitos transformadores mostrados pela Ayvakit: a carga celular de mastro dos pacientes é significativamente reduzida, mostrando uma alta taxa de resposta global (ORR: 75%) e taxa de resposta completa (CR), sobrevida geral O período (OS) é significativamente maior do que os resultados históricos. Neste estudo, a Ayvakit foi geralmente bem tolerada, e a segurança de 200 mgs uma vez por dia (QD) apresentou melhora.

Dados de teste EXPLORER e PIONEER:

Nesses dois ensaios, 85 pacientes foram avaliados para eficácia de acordo com o padrão IWG-MRT-ECNM modificado (padrão IWG), incluindo 44 pacientes tratados com uma dose inicial de 200 mgs uma vez por dia (QD). Prazo para relatório dos principais resultados: O teste explorer é 27 de maio de 2020, o teste PHTHFINDER é 23 de junho de 2020, e a avaliação de mitigação revisada pelo centro será concluída em setembro de 2020. O ponto final do registro baseia-se na revisão central da taxa de resposta global (ORR) e duração da resposta (DOR). O ORR é definido como remissão completa, remissão parcial ou melhora clínica da recuperação completa ou parcial da contagem sanguínea periférica (CR/CRh). Todas as respostas clínicas relatadas foram confirmadas.

No estudo EXPLORER, 53 pacientes puderam ser avaliados para remissão, o tempo médio de seguimento foi de 27,3 meses, o ORR foi de 76% (IC95%: 62%, 86%) e 36% dos pacientes obtiveram CR/CRh. A mediana do DOR foi de 38,3 meses (IC95%: 21,7 meses, NE). A média do SO não pode ser estimada (IC95%: 46,9 meses, NE).

Uma análise provisória pré-especificada do estudo PHTHFINDER mostrou que 32 pacientes podem ser avaliados para remissão, com tempo médio de seguimento de 10,4 meses, ORR de 75% (IC95%: 57%, 89%) e 19% dos pacientes obtiveram CR/CRh. Além disso, os dados mostraram que o alívio continuou a se aprofundar ao longo do tempo, a uma taxa consistente com o teste EXPLORER. A dor mediana não é estimável (IC 95%: NE, NE), e a OS não foi avaliada devido ao tempo de inscrição dos pacientes no ensaio phthfinder. Os resultados de primeira linha do estudo PHTHFINDER baseiam-se em uma análise pré-planejada para avaliar a superioridade do Ayvakit e do ORR relatado anteriormente (28%) do inibidor multi-quinase midostaurin com base nos critérios IWG. A análise provisória atingiu o ponto final primário (p=0,000000016).

Na análise de eficácia agrupada do grupo de dose QD de 200mg, 44 pacientes puderam ser avaliados para eficácia. O tempo médio de seguimento foi de 10,4 meses. Nesse grupo, o ORR foi de 68%, e 18% dos pacientes obtiveram CR/CRh.

Os dados de segurança foram consistentes com os resultados relatados anteriormente, e nenhum novo sinal foi observado. Ayvakit é geralmente bem tolerado, e a maioria dos eventos adversos (AE) são relatados como grau 1 ou 2. Nos ensaios EXPLORER e PHTHFINDER, a Ayvakit mostrou que, em comparação com todas as doses, a tolerabilidade foi melhorada na dose inicial de 200 mg QD. Nesses dois ensaios, 8,1% dos pacientes descontinuaram o Ayvakit devido a eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAE).

Os resultados do estudo EXPLORER relatado anteriormente mostraram que trombocitopenia grave pré-existente (de acordo com estimativas da Blueprint Medicines, ocorre em aproximadamente 10%-15% dos pacientes com SM avançado) e a dose inicial de 300 mg QD ou superior é hemorragia intracraniana (ICB ) Fatores de risco. Com base nesses dados, a Blueprint Medicines implementou diretrizes de gerenciamento de tratamento nos ensaios EXPLORER e PATHFINDER, incluindo critérios de exclusão para trombocitopenia grave pré-existente, monitoramento de plaquetas de rotina e diretrizes de interrupção de dose de emergência para trombocitopenia grave. Dos 76 pacientes do estudo EXPLORER e PATHFINDER sem trombocitopenia grave pré-existente, 2 pacientes (2,6%) teve um evento icb. Os dois eventos adversos foram ambos grau 1 e assintomáticos. Esses dados de segurança verificam o impacto clínico das diretrizes de gestão do tratamento.

O ingrediente farmacêutico ativo do Ayvakit é o avapritinib, que pode inibir seletiva e fortemente as quinases mutantes KIT e PDGFRA. A droga é um inibidor tipo I projetado para atingir a conformação da quinase ativa; todos os kinases oncogênicos sinalizam através desta conformação. Avapritinib tem mostrado ter um amplo efeito inibidor nas mutações KIT e PDGFRA relacionadas ao GIST, incluindo forte atividade contra a ativação de mutações de loop associadas à resistência a terapias atualmente aprovadas.

Comparado com os inibidores multi-quinase aprovados, o avapritinib é significativamente mais seletivo para KIT e PDGFRA do que outras quinases. Além disso, o avapritinib é projetado exclusivamente para se ligar seletivamente e inibir o KIT de mutação D816, que é um condutor comum da doença em aproximadamente 95% dos pacientes com mastocitose sistêmica (SM). Estudos pré-clínicos mostraram que o avapritinibe pode inibir fortemente o KIT D816V com potência sub-nanomolar e tem atividade mínima fora do alvo.

O Ayvakit foi aprovado pela FDA dos EUA em janeiro de 2020 para o tratamento de adultos GIST não ressecáveis ou metastáticos com mutações em exon 18 do gene receptor alfa (PDGFRA) (incluindo a mutação PDGFRA D842V). Vale ressaltar que a Ayvakit é a primeira terapia de precisão aprovada para GIST e a primeira droga com alta atividade contra o GIST com uma mutação no exon 18 do gene PDGFRA.

A CStone Pharmaceuticals chegou a um acordo exclusivo de cooperação e licenciamento com a Blueprint Medicines, e obteve os direitos de desenvolvimento e comercialização de três candidatos a medicamentos, incluindo a Ayvakit, na Grande China. Em março deste ano, a CStone Pharmaceuticals anunciou a apresentação de um novo pedido de listagem de medicamentos para avapritinib em Taiwan, China. Em abril deste ano, a CStone Pharmaceuticals anunciou que a National Medical Products Administration (NMPA) aceitará um novo pedido de listagem de medicamentos para avapritinibe, cobrindo 2 indicações, a ver: (1) Para o tratamento do receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGFRA) Pacientes adultos com GIST irsseretectável ou metastático com mutações em exon 18 (incluindo mutação PDGFRA D842V); (2) Pacientes adultos com GIST irretectável ou metastático de quarta linha. Este é o primeiro novo aplicativo de listagem de medicamentos da CStone aceito pela NMPA, marcando um passo importante na transformação comercial da empresa.