Skysona: a primeira terapia genética para tratar a leucodistrofia adrenal cerebral (CALD)! --- 2/2

Skysona é uma terapia genética única que usa o vetor lentiviral Lenti-D (LVV) para transdução in vitro e adiciona uma cópia funcional do gene ABCD1 às próprias células-tronco hematopoéticas (HSC) do paciente' A adição do gene funcional ABCD1 pode produzir a proteína ALD (ALDP) no corpo do paciente' acredita-se que ajude na decomposição de VLCFA. A expressão do ALDP e o papel da Skysona devem durar para o resto da vida. O objetivo do tratamento com Skysona é prevenir a progressão de CALD, preservando assim a função nervosa tanto quanto possível, incluindo a preservação da função motora e das habilidades de comunicação. É importante ressaltar que com o tratamento Skysona, não há necessidade de obter um doador HSC de outra pessoa.

Anteriormente, a única opção de tratamento disponível para pacientes CALD era o transplante de células-tronco de doadores, denominado transplante de células-tronco hematopoéticas alogênicas (alo-TCTH), que estava associado a complicações potenciais graves e mortalidade, quando não havia doador irmão compatível (MSD ) os pacientes apresentam risco aumentado. Estima-se que mais de 80% dos pacientes com diagnóstico de CALD não têm DME.

Processo de tratamento Skysona

A União Europeia aprovou o Skysona com base nos dados de eficácia e segurança do estudo Starbeam de fase 2/3 (ALD-02). Além disso, o estudo de Fase 3 ALD-104 (N=19) está em andamento. Todos os pacientes que concluíram o estudo ALD-102 e aqueles que irão concluir o estudo ALD-104 serão solicitados a participar do estudo de acompanhamento de longo prazo (LTF-304).

O endpoint primário de eficácia do estudo ALD-102 chave é a sobrevivência 2 anos após o tratamento sem qualquer uma das 6 disfunções principais (MFD), não recebendo o segundo transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico (alo-HSCT) ou a proporção de pacientes que receberam células de resgate e não retirou ou perdeu o acompanhamento em 2 anos. Seis MFDs são deficiências graves comumente encontradas no CALD e são consideradas como tendo o impacto mais profundo na capacidade do paciente' de viver de forma independente: perda de comunicação, cegueira cortical, necessidade de alimentação gástrica, incontinência geral, dependência de cadeira de rodas , e perda completa de mobilidade autônoma.

Em outubro de 2020, 32 pacientes receberam tratamento com Skysona no estudo ALD-102, e 30 deles podem ser avaliados no 24º mês de acompanhamento. Na data de corte dos dados, 90% (27/30) dos pacientes atingiram o endpoint de sobrevida livre de MFD no mês 24. Como mencionado anteriormente, dois pacientes se retiraram do estudo com base no julgamento do investigador' e um paciente apresentou rápida progressão da doença no início do estudo, levando à esclerose múltipla e morte subsequente.

No estudo ALD-102, 26 de 28 pacientes avaliáveis ​​tiveram um escore de função neurológica (NFS) de ≤1 até 24 meses. Entre eles, 24 pacientes não apresentaram alteração na NFS, o que indica que a função neurológica da maioria dos pacientes se mantém. Todos os pacientes que completaram o estudo ALD-102 participaram do acompanhamento de longo prazo do estudo LTF-304.

Skysona mostrou um efeito duradouro na sobrevivência livre de MFD. A maioria dos pacientes (26/27, 96,3%) que participou do estudo LTF-304 ainda estava viva e permaneceu livre de MFD no último acompanhamento. O tempo mediano de acompanhamento foi de 3,2 anos (38,6 meses; mínimo: 13,4 meses; máximo: 82,7 meses). Quatorze pacientes foram acompanhados por pelo menos o quinto ano. Um paciente que entrou no estudo LTF-304 recusou um acompanhamento adicional.

Neste estudo, a segurança / tolerabilidade das opções de tratamento (incluindo mobilização / coleta de célula única, condicionamento e infusão de Skysona) refletiu principalmente os efeitos conhecidos de mobilização / aférese e condicionamento. As reações adversas de Skysona observadas em ensaios clínicos incluem cistite viral, pancitopenia e vômitos.

Em estudos clínicos (ALD-102 / LTF-304 e ALD-104) em 51 pacientes que receberam tratamento com Skysona, nenhuma doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), falha ou rejeição do enxerto e morte relacionada ao transplante (TRM) foram relatados , Lentivírus ativo de replicação. A expansão clonal que levou à clonalidade foi encontrada em pacientes tratados com Skysona. Embora não haja relatos de mutações de inserção mediadas por vetores lentivirais que causam tumores, incluindo mielodisplasia, leucemia ou linfoma associados a Skysona, ainda existe um risco teórico de tumores malignos após o tratamento com Skysona.