Nature Sub-Journal: os inibidores de PI3K estão prestes a dar início a um grande surto

A fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) é amplamente superativada no câncer e em distúrbios imunológicos, levando as pessoas a se dedicarem ao desenvolvimento de inibidores terapêuticos da PI3K. Embora existam problemas como baixa tolerância e resistência aos medicamentos, alguns inibidores de PI3K foram aprovados para comercialização e dezenas de inibidores de pan-PI3K seletivos e individuais estão em estágio de desenvolvimento clínico. Espera-se que haja mais no futuro. Vários inibidores PI3K foram lançados. Prevemos que o campo dos inibidores PI3K está prestes a dar início a uma grande explosão, e espera-se que medicamentos de sucesso sejam lançados no mercado.

O Nature sub-Journal publicou uma revisão da pesquisa de inibidores de PI3K, reuniu importantes descobertas em pesquisas clínicas para promover a aplicação adicional de inibidores de PI3Kα e PI3Kδ e resumiu as lições e oportunidades futuras neste campo. Além de direcionar as células cancerosas, novas evidências demonstram o potencial dos inibidores de PI3K na imunoterapia contra o câncer. Este artigo revisa descobertas importantes na pesquisa clínica para promover a aplicação adicional dos inibidores PI3Kα e PI3Kδ e resume as lições e oportunidades futuras neste campo.

A fosfatidilinositida 3-quinases (PI3K) é uma fosfatidilinositol quinase intracelular que possui atividade fosfatidilinositol quinase, bem como atividade serina / treonina (Ser / Thr) quinase.

O PI3K pode ser dividido em três categorias, das quais a mais estudada é o tipo I PI3K. Este tipo de PI3K é um heterodímero que consiste em uma subunidade reguladora p85 e uma subunidade catalítica p110 (codificada pelo gene PIK3CA). Existem quatro tipos de subunidades catalíticas: α, β, δ e γ. Entre eles, α, β e δ correspondem às subunidades regulatórias p85α, p85β ou p55; e γ correspondem às subunidades regulatórias p101 e p84 / 87. A subunidade regulatória possui o domínio SH2, que pode reconhecer o domínio da quinase intracelular dos RTKs e desencadear a ativação da subunidade catalítica p110.

Em estudos de modelo de tumor in vitro e xenoenxerto, descobriu-se que os inibidores de PI3K têm um efeito antiproliferativo em células cancerosas, ao invés de citotoxicidade; no entanto, não se pode descartar que os inibidores de PI3K possam afetar as células tumorais e o estroma tumoral, a angiogênese e o sistema imunológico. O efeito combinado causa a morte das células cancerosas.

Novas evidências mostram que os inibidores de PI3K não requerem administração contínua. A administração intermitente não só é melhor tolerada, mas também pode ser mais eficaz como método anticâncer.

A tolerância dos inibidores de PI3K ainda é um problema. Os eventos adversos incluem hiperglicemia, diarreia, toxicidade relacionada ao sistema imunológico e infecção. Melhorar a seletividade dos isômeros PI3K será a chave para o desenvolvimento de tais inibidores.

Para os inibidores de PI3Kα, um desenvolvimento chave será a determinação de doses de drogas mais toleradas com base na terapia de combinação para aumentar a sensibilidade do câncer de mama.

A função biológica de PI3Kδ é mais complicada do que o esperado. Inibindo PI3Kδ in vivo enquanto se observa o fenômeno de ativação imune e imunossupressão, que apresenta desafios para a inibição de longo prazo de PI3Kδ para tratar inflamação e doenças autoimunes. No momento, não está completamente claro se essas reações adversas são causadas por compostos que inibem outros subtipos de PI3K, como PI3Kγ.

Atualmente, os inibidores de PI3Kδ são usados ​​principalmente no tratamento de vários tipos de câncer, incluindo doenças malignas de células B e tumores sólidos. A função da PI3Kδ nas neoplasias das células B foi confirmada, mas devido à sua toxicidade, os inibidores da PI3Kδ são posicionados como uma opção de tratamento para outras novas drogas e / ou falhas na quimioterapia.

Um resultado de estudo empolgante em pacientes com LLC é que as interrupções do tratamento causadas por eventos adversos não tiveram um impacto negativo no impacto clínico e, de fato, melhoraram a sobrevida global. Especulamos que pelo menos alguns eventos adversos são sinais de indução de respostas imunes do hospedeiro, que podem ser usadas como efeitos imunes antitumorais.