Inibidor inrebico de Bristol-Myers Squibb JAK2 aprovado pela UE

Bristol-Myers Squibb (BMS) anunciou recentemente que a Comissão Europeia (CE) concedeu autorização de marketing total para a Inrebic (fedratinib), um inibidor JAK2 altamente seletivo para mielofibrose primária e policítil vera Pós-mielofibrose, trombocitoma primária, pacientes adultos com mielofibrose, tratamento de esplenomegalia relacionada à doença (alargamento do baço) ou sintomas, incluindo pacientes que não receberam inibidores jak (inibidores jak-ingênuos) e pacientes que foram tratados com ruxolitinibe (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2 inibidores) (pacientes tratados com inibidores JAK.

Vale ressaltar que a Inrebic é o primeiro novo tratamento para a mielofibrose na Europa nos últimos 10 anos, e também será a primeira fibra de medula óssea que falhou no tratamento com ruxolitinibe, é intolerante ao ruxolitinibe, ou é inicialmente tratada com inibidores jak. A terapia oral uma vez por dia que reduz significativamente o volume do baço e a carga de sintomas em pacientes com morfologia. Nos últimos dez anos, o ruxolitinibe não tem sido usado para tratar pacientes com mielofibrose avançada. Esta rara doença da medula óssea é caracterizada por fraqueza e esplenomegalia.

A Inrebic foi adquirida pela aquisição de US$ 74 bilhões da Xinji pela Bristol-Myers Squibb. Em agosto de 2019, a Inrebic foi aprovada pela FDA dos EUA para uso em tratamento de medula óssea de risco intermediário-2 e de alto risco (intermediário-2/alto risco) primário ou secundário (pós-policistemia ou trombocythemia pós-essencial) tratamento de medula óssea de pacientes adultos com fibrose. A inrebic foi aprovada através do processo de revisão prioritária da FDA e foi previamente concedida designação de medicamentos órfãos. Além disso, a Inrebic também foi aprovada pelo Canadá.

A mielofibrose é uma doença grave da medula óssea que destrói a produção normal de células sanguíneas do corpo. Esta aprovação faz da Inrebic o primeiro novo medicamento para mielofibrose aprovado pela FDA dos EUA na última década, e fornecerá aos pacientes uma nova opção de tratamento oral uma vez por dia. Em 2011, o inibidor JAK1/JAK2 da Novartis/Incyte Jakafi (ruxolitinib) foi aprovado pela FDA e tornou-se a primeira droga a tratar a mielófibrose, que foi tomada oralmente duas vezes por dia.

Deve-se notar que as informações de prescrição do produto da Inrebic são acompanhadas de um aviso de caixa preta, indicando o risco de encefalopatia grave e fatal (dano cerebral ou disfunção), incluindo a de Wernicke. Em estudos clínicos, 1,3% (n=8/608) dos pacientes que receberam tratamento inrebico desenvolveram encefalopatia grave, dos quais 0,16% (n=1/608) morreram. A encefalopatia de Wernicke é uma emergência neurológica causada por uma deficiência de tiamina (vitamina B1). Todos os pacientes devem ser testados para níveis de tiamina antes de iniciar o tratamento inrebico e periodicamente durante o tratamento. Pacientes com deficiência de tiamina não podem iniciar o tratamento; a tiamina deve ser suplementada antes do tratamento. Se houver suspeita de encefalopatia, a terapia inrébica deve ser interrompida imediatamente e a tiamina parenteral deve ser iniciada. Monitore até que os sintomas desapareçam ou melhorem e os níveis de tiamina se normalizem.

Esta aprovação baseia-se nos resultados do estudo JAKARTA e do estudo JAKARTA2. A pesquisadora desses dois estudos, Dr. Claire Harrison, MD, Professora de Hematologia do Guy and St Thomas National Health Trust em Londres, disse: "A mielofibrose é uma doença grave da medula óssea que geralmente debilita as pessoas. Há apenas um regime de tratamento aprovado. Dados clínicos mostram que o tratamento inrebico resulta em uma redução clinicamente significativa no volume de baço e sintomas em pacientes que passaram por tratamento de ruxolitinibe e progrediram ou ainda não receberam tratamento inibidor jak. Na União Europeia, aproximadamente a cada 10 anos por ano Uma em cada 10.000 pessoas é diagnosticada com mielofibrose, e a aprovação de hoje fornece uma nova opção importante para pacientes que ainda precisam urgentemente de novas terapias."

O projeto de desenvolvimento da Inrebic consiste em múltiplos estudos (incluindo o estudo clínico fase III JAKARTA e o estudo clínico fase II JAKARTA2). Um total de 608 pacientes receberam pelo menos um tratamento (faixa de dose: 30mg a 800mg), dos quais 459 casos de pacientes com mielófise, incluindo 97 pacientes que haviam recebido anteriormente o tratamento Jakafi.

A aprovação da UE baseia-se nos resultados dos estudos JAKARTA e JAKARTA2. JAKARTA é um estudo randomizado controlado por placebo em 289 pacientes com mielofibrose primária ou secundária que não foram tratados anteriormente com inibidores de JAK. Avaliou duas doses (400mg e 500mg) de Inrebic versus Eficácia e segurança do placebo. Os resultados mostraram que após o término do sexto ciclo de tratamento, 37% (n=35/96) pacientes no grupo de dose Inrebic 400mg apresentaram redução de ≥35% no volume do baço em relação à linha de base, e 40% (n=36/89) os pacientes apresentaram sintomas gerais de mielofibrose Os escores foram melhorados em ≥50% da linha de base, e o grupo placebo foi de 1% (n=1/96) e 9% (n=7/81), e os dados foram estatisticamente significativamente diferentes (ambos p<>

JAKARTA2 é um estudo de rótulo aberto realizado em 97 pacientes com mielofibrose primária ou secundária que já foram tratados com Jakafi para avaliar a eficácia e a segurança do Inrebic (dose inicial de 400mg). Os resultados mostraram que o tratamento inrebico mostrou uma taxa de resposta clinicamente significativa. Entre os pacientes com intenção de tratamento (ITT, n=97), 31% dos pacientes apresentaram redução do volume do baço ≥35% após o sexto ciclo de tratamento. Desses 97 pacientes, 79 (81%) atendeu aos critérios mais estreitos de resistência ou intolerância jakafi. Nesta coorte, a proporção de pacientes com redução do volume do baço ≥35% ao final do 6º ciclo foi de 30% (IC95%: 21, 42), o que foi consistente com a taxa de resposta observada na população itt. Além disso, na população itt (IC95%: 18, 37) e pacientes incluídos na análise do critério de estenose (IC95%: 17, 39), a proporção de pacientes com taxa de remissão de sintomas ≥ 50% foi de 27%.

Estrutura molecular de fedratinib (fonte de imagem: Wikipedia)

O ingrediente farmacêutico ativo da Inrebic é o fedratinib, que é um inibidor de quinase oral que está ativo contra o tipo selvagem e ativado por mutação relacionada à quinase 2 (JAK2) e a tyrosina quinase 3 (FLT3). fedratinib é um inibidor seletivo de JAK2. Comparado com os membros da família JAK1, JAK3 e TYK2, ele tem um efeito inibidor maior no JAK2. A ativação anormal do JAK2 está associada a tumores mieloproliferativos (MPN), incluindo mielofibrose e policitemia vera.

Em modelos celulares que expressam mutações para ativar JAK2 ou FLT3, fedratinib pode reduzir a fosforilação de transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STAT3/5), inibir a proliferação celular e induzir a morte celular apoptótica. Em um modelo de camundongo de doença mieloproliferativa impulsionada por JAK2V617F, fedratinib bloqueou a fosforilação de STAT3/5, melhorou a sobrevida e melhorou sintomas relacionados à doença, incluindo leucopenia, hematócrito, esplenomegalia e fibrose.