O atogepant antagonista do receptor CGRP oral da AbbVie entra em revisão nos EUA

A AbbVie anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aceitou o atogepant' s New Drug Application (NDA) para pacientes adultos que atendem aos critérios para enxaqueca paroxística (EM) para o tratamento preventivo da enxaqueca. A AbbVie espera que o FDA tome uma decisão regulatória até o final do terceiro trimestre de 2021. Se aprovado, o atogepant será o primeiro e único antagonista do receptor oral do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) desenvolvido especificamente para o tratamento preventivo da enxaqueca, que fornecerá aos pacientes um medicamento simples, diário, seguro e eficaz para o tratamento preventivo, que é tomado por via oral uma vez.

A enxaqueca é uma doença crônica complexa. Seu início geralmente faz com que o paciente perca a capacidade de viver ou trabalhar normalmente. Pode incluir forte dor de cabeça e sintomas neurológicos e autonômicos. Os sintomas e a gravidade das enxaquecas variam muito entre os indivíduos. Os ataques de enxaqueca podem ser debilitantes, mas a enxaqueca é uma doença tratável.

O Atogepant é um antagonista do receptor oral do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) (gepant), especialmente desenvolvido para o tratamento preventivo da enxaqueca. O CGRP e seus receptores são expressos em áreas do sistema nervoso relacionadas à fisiopatologia da enxaqueca. Estudos demonstraram que os níveis de CGRP aumentam durante as crises de enxaqueca e os antagonistas seletivos do receptor de CGRP têm efeitos clínicos na enxaqueca.

atogepant NDA é baseado em um forte suporte de dados de projetos clínicos. O projeto foi realizado em cerca de 2500 pacientes com enxaqueca 4-14 dias por mês, e avaliou a eficácia, segurança e tolerabilidade do atogepant oral para o tratamento preventivo da enxaqueca. O projeto incluiu o estudo-chave de Fase 3 ADVANCE, o estudo-chave de Fase 2b / 3 (CGP-MD-01) e o estudo de segurança de longo prazo de Fase 3.

Os dados do estudo ADVANCE de fase 3 mostraram que durante o período de tratamento de 12 semanas, em comparação com o placebo, todas as doses (10 mg, 30 mg, 60 mg) de atogepant reduziram significativamente a média mensal de dias de enxaqueca desde o início. Além disso, as duas altas doses (30 mg, 60 mg) mostraram melhora estatisticamente significativa em todos os seis desfechos secundários.

No campo da enxaqueca, a AbbVie está vendendo BOTOX (onabotulinumtoxinA) e Ubrelvy (ubrogepant). Entre eles, BOTOX é o primeiro medicamento preventivo para enxaqueca crônica em adulto aprovado pelo FDA dos EUA, e Ubrelvy é o primeiro antagonista do receptor CGRP oral (gepant) aprovado pelo FDA para enxaqueca em adulto (com ou sem aura)) Tratamento agudo.

Michael Gold, vice-presidente de desenvolvimento de neurociências da AbbVie, disse:" Ao integrar a Allergan, a AbbVie é agora uma empresa líder no campo da enxaqueca, com uma história de quase 25 anos em pesquisas sobre enxaqueca. Esperamos que nosso novo plano de tratamento seja adicionado ao portfólio de produtos, o que ajudará mais pacientes com enxaqueca. Acreditamos que, como uma opção de tratamento preventivo oral segura e eficaz, o atogepant representa um avanço no tratamento da enxaqueca e tem o potencial de fornecer benefícios terapêuticos significativos. Embora existam outras opções de tratamento para a enxaqueca, a comunidade médica e as pessoas que sofrem de enxaqueca reconhecem que as necessidades médicas dos pacientes com esta doença imprevisível e debilitante não são atendidas."

Estrutura química aderente (fonte da imagem: genome.jp)

Em relação ao estudo principal de Fase III ADVANCE: ADVANCE é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo paralelo de Fase III, projetado para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do atogepant oral na prevenção da enxaqueca. Um total de 910 pacientes foram divididos aleatoriamente em 4 grupos de tratamento, com 3 doses (10mg, 30mg, 60mg) de atogepant e placebo, por via oral uma vez ao dia. A análise de eficácia foi baseada em uma população de intenção de tratar modificada (mITT) de 873 pacientes.

O endpoint primário foi a mudança no número médio de dias de enxaqueca por mês em comparação com a linha de base durante o período de tratamento de 12 semanas. Os dados mostraram que todos os grupos de dose atogênica atingiram o desfecho primário e o número médio de dias de enxaqueca por mês foi estatisticamente significativamente reduzido em comparação com o placebo. O grupo atogepant 10mg / 30mg / 60mg reduziu em 3,69 / 3. 86 / 4,2 dias, e o grupo placebo foi reduzido em 2,48 dias (em comparação com o grupo placebo em todos os grupos de dose, p≤0,0001).

Um endpoint secundário chave mediu a proporção de pacientes que tiveram uma redução de pelo menos 50% no número de dias de enxaqueca por mês durante o período de tratamento de 12 semanas. Os dados mostraram que 55,6% / 58,7% / 60,8% do grupo 10mg / 30mg / 60mg atogepant foram reduzidos em pelo menos 50%, e a proporção de pacientes no grupo placebo foi de 29,0% (em comparação com o grupo placebo em todas as doses grupos, p≤ 0,0001).

Outros desfechos secundários medidos durante o período de tratamento de 12 semanas incluem: a média mensal de dias de dor de cabeça, a média mensal de dias de uso de drogas agudas, a média mensal de desempenho de atividade diária no Enxaqueca Diary Activity Impairment (AIM-D), e o domínio de deficiência física pontuação da alteração da linha de base, e a mudança da linha de base no papel do Questionário de Qualidade de Vida Específico da Enxaqueca (MSQ), pontuação do domínio de restrição funcional na semana 12. O teste mostrou que os grupos de dose de 30 mg e 60 mg tiveram melhorias estatisticamente significativas em todos os endpoints secundários, enquanto o grupo de dose de 10 mg teve melhorias estatisticamente significativas em 4 dos 6 endpoints secundários.

Em termos de segurança, não foram observados novos riscos de segurança em comparação com a segurança observada em ensaios anteriores que avaliaram o atogepant. Eventos adversos graves ocorreram em 0,9 pacientes no grupo de dose de 10 mg e 0,9% no grupo de placebo. Não houve eventos adversos graves no grupo de dose de 30 mg e no grupo de dose de 60 mg. Em pelo menos um grupo de tratamento com atogepant, os eventos adversos mais comuns com uma frequência de ≥5% e maior do que o placebo foram constipação (6,9-7,7% em todos os grupos de dose, 0,5% nos grupos de placebo), náusea (4,4 em todos os grupos de dose) -6,1%, 1,8% no grupo placebo) e infecções do trato respiratório superior (3,9-5,7% em todos os grupos de dose e 4,5% no grupo placebo). A maioria dos casos de prisão de ventre, náusea e infecção do trato de sucção superior foram de gravidade leve ou moderada e não levaram à descontinuação. Nenhum problema de segurança do fígado foi encontrado neste estudo.

Em relação ao estudo de Fase 2/3 CGP-MD-01: Este estudo avaliou a eficácia, segurança e tolerabilidade do atogepant oral. Os dados mostraram que todos os grupos de tratamento de atogepant atingiram o desfecho primário. Durante o período de tratamento de 12 semanas, em comparação com o placebo, o número médio de dias de enxaqueca por mês foi significativamente reduzido em comparação com a linha de base (10 mg QD vs placebo, p=0,0236; 30 mg QD vs placebo P=0,0390; 60 mg QD vs placebo, p=0,0390; 30 mg BID vs placebo, p=0,0034; 60 mg BID vs placebo, p=0,0031). Os resultados do estudo foram divulgados em junho de 2018.