O primeiro inibidor da DPP1, o brensocatibe, reduz significativamente o risco de exacerbação pulmonar!

A Insmed é uma empresa biofarmacêutica global dedicada a mudar a vida de pacientes com doenças raras graves. Recentemente, a empresa anunciou que os resultados finais do estudo de Fase II WILLOW avaliando o brensocatibe (anteriormente conhecido como INS1007) no tratamento de bronquiectasia de fibrose não cística (NCFBE) foram publicados no New England Journal of Medicine (NEJM) [ver :Ensaio de fase 2 do inibidor DPP-1 brensocatibe em bronquiectasia] Novos dados da análise do subgrupo de pesquisa também foram anunciados na reunião online da Reunião Anual da Sociedade Respiratória Européia 2020 (ERS), no mesmo dia.

O brensocatib é um novo inibidor da dipeptidil peptidase 1 (DPP1) oral, reversível, primeiro da classe, atualmente em desenvolvimento para o tratamento de bronquiectasias e outras doenças inflamatórias. Nos Estados Unidos, o brensocatibe foi concedido Breakthrough Drug Designation (BTD) para o tratamento de adultos NCFBE e reduzir a deterioração da doença. Atualmente, não há tratamento específico para o NCFBE.

Os resultados do estudo WILLOW mostraram que, em comparação com o placebo, o brensocatib reduziu significativamente o risco de exacerbação dos pulmões em pacientes com NCFBE. Dado o círculo vicioso de inflamação, dano pulmonar e infecção, e a atual falta de tratamentos com medicamentos aprovados, essas descobertas são críticas.

WILLOW é um estudo de Fase II global, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que avaliou a eficácia e segurança do brensocatibe no tratamento de pacientes adultos com NCFBE. Os resultados mostraram que o estudo atingiu o desfecho primário: em comparação com o placebo, duas doses de brensocatibe (10 mg e 25 mg) prolongaram significativamente o tempo até a primeira exacerbação pulmonar durante o período de tratamento de 24 semanas (6 meses) (grupo de 10 mg p=0,03; Grupo de 25 mg p=0,04). A qualquer momento durante o ensaio, o grupo de 10 mg teve um risco 42% menor de exacerbação em comparação com o grupo de placebo (HR=0,58, p=0,03), e o grupo de 25 mg teve um risco 38% menor de exacerbação em comparação com o grupo placebo (HR=0,62, p=0,046).

Além disso, o brensocatib também reduziu significativamente a incidência de exacerbações pulmonares em comparação com o placebo (um desfecho secundário chave do estudo). Os dados específicos são: Em comparação com o grupo de placebo, a incidência de exacerbação pulmonar no grupo de 10 mg e no grupo de 25 mg foi reduzida em 36% (p=0,04) e 25% (p=0,17), respectivamente. Além disso, durante o período de tratamento de 24 semanas, a concentração de elastase neutrofílica ativa (NE) na expectoração foi reduzida de forma dependente da dose em comparação com o placebo.

É importante ressaltar que os resultados dos estudos de subgrupo com base na idade, concentração basal de NE, história de exacerbação anterior, índice de gravidade de bronquiectasia e função pulmonar são consistentes. O principal autor do artigo NEJM, Dr. James Chalmers, professor de medicina respiratória e médico consultor da University of Dundee School of Medicine no Reino Unido, disse:" O estudo WILLOW mostrou que em pacientes com NCFBE que têm uma história de exacerbações frequentes, o tratamento com brensocatibe prolonga significativamente o tempo até a primeira exacerbação. Também reduz o risco de exacerbação durante todo o período de tratamento. Em comparação com o placebo, a taxa de exacerbação anual também é menor. Em vista da falta de terapias medicamentosas aprovadas para reduzir o principal fator de morbimortalidade em pacientes com bronquiectasia, esses resultados são Críticos. Os resultados também validam o novo mecanismo de ação do brensocatib e destacam os benefícios potenciais da redução da atividade da serina protease dos neutrófilos."

Além dos resultados da pesquisa publicados no NEJM, novos dados da pesquisa WILLOW foram anunciados na ERS International Conference. A análise de subgrupo mostrou que no subgrupo de pacientes analisados ​​com base na gravidade da doença de base, infecção por Pseudomonas aeruginosa e concentração de NE no escarro, o brensocatibe continuou a estender o tempo até a primeira exacerbação e reduzir a taxa de exacerbação. Além disso, o brensocatibe reduz a concentração de todas as três serina proteases de neutrófilos (NSPs) (NE, protease 3 e catepsina G) no escarro.

No estudo WILLOW, o brensocatib foi geralmente bem tolerado. A incidência de eventos adversos que levaram à descontinuação de pacientes tratados com placebo, brensocatibe 10 mg e 25 mg foi de 11%, 7% e 7%, respectivamente. As reações adversas mais comuns em pacientes tratados com brensocatib foram tosse, cefaleia, aumento da expectoração, dispneia, exacerbação de bronquiectasia infecciosa e diarreia.

A bronquiectasia não fibrose cística (NCFBE) é uma doença pulmonar crônica grave na qual os brônquios estão permanentemente dilatados devido à circulação de infecção, inflamação e dano ao tecido pulmonar. A doença é caracterizada por deterioração pulmonar frequente, exigindo tratamento com antibióticos e / ou hospitalização. Os sintomas da doença incluem tosse crônica, secreção excessiva de escarro, falta de ar e infecções respiratórias de repetição, que podem piorar a doença subjacente. O NCFBE afeta aproximadamente 340.000 a 520.000 pacientes nos Estados Unidos. Atualmente, não há tratamento específico para NCFBE nos Estados Unidos, Europa e Japão.

O brensocatib é um inibidor da dipeptidil peptidase I (DPP1) reversível de molécula pequena desenvolvido pela Insmed para o tratamento de bronquiectasia. DPP1 é uma enzima. Quando os neutrófilos são formados na medula óssea, é responsável por ativar as serina proteases neutrófilas (NSP), como a elastase neutrófila.

Os neutrófilos são o tipo mais comum de glóbulos brancos e desempenham um papel importante na destruição de patógenos e na regulação da inflamação. Na doença pulmonar inflamatória crônica, os neutrófilos se acumulam nas vias aéreas, causando NSP hiperativa, levando à destruição e inflamação do pulmão. brensocatib pode reduzir o dano de doenças inflamatórias, como bronquiectasia, inibindo DPP1 e sua ativação de NSP.

A Insmed espera iniciar o projeto de Fase III do brensocatibe no tratamento de bronquiectasias no segundo semestre de 2020.