Inibidor de selo novartis Asciminib Fase III Eficácia Bate Pfizer Bosulif (bosutinib)!

A Novartis anunciou recentemente os resultados detalhados do estudo da Fase III ASCEMBL do medicamento anticâncer-alvo asciminib (ABL001) na 62ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH). O estudo foi realizado em pacientes com leucemia mielogena crônica cromossômica-positiva da Filadélfia (Ph+CML-CP) resistentes ou intolerantes a pelo menos dois inibidores de tirorosina quinase (TKI). Os dados mostraram que o estudo atingiu o ponto final primário: na 24ª semana de tratamento, em comparação com o grupo de tratamento Bosulif (bosutinib), a maior taxa de resposta molecular (RMM) no grupo de tratamento asciminib quase dobrou (25,5% vs 13,2%; ambos os braços p =0,029). Com base nos dados da pesquisa, a Novartis planeja apresentar um novo pedido de medicamentos para asciminib nos Estados Unidos e na União Europeia no primeiro semestre de 2021.

Embora tenham sido feitos progressos significativos no tratamento da TMC, muitos pacientes que recebem dois ou mais tratamentos TKI sofrem intolerância. Por exemplo, em uma análise de pesquisa de pacientes que falharam em dois tratamentos TKI, verificou-se que até 55% dos pacientes eram intolerantes ao tratamento. Além disso, a taxa de resistência a medicamentos ainda é alta em pacientes tratados no estágio posterior; no tratamento de segunda linha, pelo menos 60% dos pacientes não conseguem a RMM, e cerca de 56% dos pacientes não conseguem uma resposta citogenética completa (CCyR) dentro de 2 anos após o acompanhamento. Como ainda há poucas opções de tratamento, e atualmente não há um padrão de tratamento de terceira linha estabelecido de acordo com as diretrizes de tratamento, os pacientes que são resistentes ou intolerantes a dois ou mais TKIs estão em alto risco de progressão.

Asciminib é um inibidor de SELO, que já foi concedido Status fast track (FTD) pela FDA dos EUA. A droga é uma droga que tem como alvo especificamente o bolso de myristoyl (STAMP) da proteína BCR-ABL1, que bloqueia BCR-ABL1 em uma conformação inativa. Os medicamentos competitivos atualmente no mercado são combinados com o local de vinculação ATP da proteína BCR-ABL1. Asciminib age agindo em outra parte da quinase, o bolso myristoyl da ABL.

Como inibidor de SELO, o asciminib pode superar mutações no local de ligação ATP do BCR-ABL1, o que pode ajudar a resolver a resistência TKI no tratamento posterior do CML e pode resolver a atividade fora do alvo, melhorando assim o prognóstico dos pacientes. Atualmente, a Novartis está realizando uma série de ensaios clínicos para avaliar asciminib para pacientes com LMC que receberam múltiplas terapias, bem como outros TKIs para o tratamento de pacientes recém-diagnosticados de LMC.

O Dr. Michael J. Mauro, Diretor do Programa de Tumores Mieloproliferativos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e professor da Weill Cornell School of Medicine, disse: "Esses dados comparativos importantes são impressionantes, e reforçam a capacidade da Asciminib de superar doenças crônicas. A LMC pode desempenhar um papel fundamental nos desafios de tratamento enfrentados no tratamento tardio da LMC. Embora o surgimento e a expansão da terapia TKI tenham trazido um tremendo progresso aos pacientes com LMC nas últimas décadas, muitos de nossos pacientes com tratamento avançado ainda enfrentam respostas Deficiência, progressão da doença e efeitos colaterais insuportáveis."

John Tsai, Chefe de Desenvolvimento Global de Medicamentos e Diretor Médico da Novartis Pharmaceuticals, disse: "Por muitos anos, a Novartis esteve na vanguarda da pesquisa da CML e mudou significativamente o prognóstico dos pacientes. Estamos muito orgulhosos de poder responder àqueles que não respondem adequadamente aos TKIs disponíveis atualmente. Ou pacientes intolerantes desenvolveram uma droga potencialmente transformadora: um novo tipo de inibidor de SELO. Há necessidades médicas significativas não atendidas no temperamento pós-CML. Com base nesses resultados, acreditamos que o asciminib tem potencial para se tornar um paciente Uma nova opção importante. Estamos ansiosos para compartilhar dados com reguladores e enviar dados globalmente."

Estrutura química asciminibe (fonte de imagem: medchemexpress.cn)

Nos últimos anos, o tratamento da TMC avançou. Ao tratar pacientes com Ph+CML, os médicos podem escolher entre alguns TKIs, incluindo Gleevec (imatinib) e Tasigna (nilotinib) da Novartis. A maioria dos pacientes que recebem terapia medicamentosa ainda estão vivos após 10 anos, mas ainda correm o risco de progressão da doença.

Embora os pacientes que são resistentes ao tratamento inicial possam mudar para outro TKI (ou seja, terapia TKI sequencial), muitas terapias aprovadas visam o mesmo local de ligação ATP na quinase ABL1. A semelhança entre essas terapias significa que mutações em uma região da quinase podem tornar muitas drogas ineficazes. Em outras palavras, o tratamento TKI sequencial pode estar associado ao aumento da resistência e intolerância medicamentosa.

No estudo ASCEMBL, 233 pacientes foram aleatoriamente designados para receber asciminib (40 mg duas vezes por dia, n=157) ou Bosulif (500 mgs uma vez por dia, n=76). Os dados mostraram que, na 24ª semana de tratamento, o grupo asciminib apresentou maior taxa de resposta citogenética completa do que o grupo Bosulif (CCyR: 40,8% vs 24,2%), e maior taxa de resposta molecular profunda (RMR): 10,8% no grupo asciminib 8,9% dos pacientes alcançaram MR4 e MR4.5, em comparação com 5,3% e 1,3% no grupo Bosulif.

A incidência de eventos adversos grau 3 (AE) no grupo asciminib e grupo Bosulif foi de 50,6% e 60,5%, respectivamente. No grupo asciminib, a proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a eventos adversos foi de 5,8%, contra 21,1% no grupo Bosulif. Da mesma forma, a frequência de eventos adversos que requerem interrupção de dose e/ou ajuste de dose no grupo asciminib foi menor que Bosulif (37,8% vs 60,5%). No momento do corte dos dados, uma maior proporção de pacientes no grupo asciminib em comparação com o grupo Bosulif ainda estavam recebendo tratamento (61,8% vs 30,3%).

Os eventos adversos mais comuns de grau ≥3 (incidência> 10%) no grupo asciminibe foram trombocitopenia (17,3%) e neutropenia (14,7%), enquanto o grupo Bosulif foi elevado alanina aminotransferase (ALT) (14,5%), neutropenia (11,8%) e diarreia (10,5%). Dois pacientes (1,3%) no grupo asciminibe (derrame isquêmico e embolia arterial) morreu; no grupo Bosulif, um (1,3%) paciente (em choque séptico) morreu. Os eventos adversos mais comuns (todas as séries; ≥20%): trombocitopenia (28,8%) e neutropenia (21,8%) no grupo asciminibe, diarreia (71,1%) e náuseas (46,1%) no grupo Bosulif , ALT elevada (27,6%), vômitos (26,3%), erupção cutânea (23,7%), aminotransferase aspartate elevada (21,1%), neutropenia (21,1%) e trombocitopenia (18,4%) .