NMPA publica diretrizes para a pesquisa de especificações técnicas de nitrosaminas em produtos químicos para comentários

Recentemente, o FDA anunciou três avisos de recall consecutivos de ranitidina, e o problema das impurezas da nitrosamina foi empurrado para a saída de ar. Em 10 de janeiro, a Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos emitiu os "Princípios Técnicos para o Estudo das Impurezas da Nitrosamina em Medicamentos Químicos (Minuta para Solicitação de Comentários)".

Em relação às impurezas da nitrosamina, a Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos finalmente divulgou diretrizes técnicas relevantes para comentários. A solicitação de opiniões tem dois métodos de cálculo para os limites das impurezas da nitrosamina e fornece exemplos:

Exemplo 1: Limite de impurezas de nitrosamina com valor de TD50 recomendado pela autoridade

Em geral, para impurezas mutagênicas com dados positivos de carcinogenicidade, recomenda-se calcular a ingestão diária aceitável (IA) com base no valor TD50 da substância cancerígena no banco de dados do CPDB (CarcinogenicityPotencyDatabase). Os valores de TD50 do NDMA em camundongos e ratos foram de 0,189 mg / kg / dia e 0,0959 mg / kg / dia, respectivamente. De acordo com o valor de TD50 de rato mais conservador de 0,0959mg / kg / dia e peso corporal de 50kg, a ingestão diária máxima de NDMA humano é calculada como: 0,0959mg / kg / dia × 50kg / 50000 = 0,0000959mg / dia ≈ 96ng / Dia, neste momento, o risco tumoral correspondente é de um em 100.000. Se calculado de acordo com a dose diária máxima de 320 mg de valsartan, o limite de NDMA é definido para:

96ng / 320mg = 0,00003% = 0,30 ppm.

Exemplo 2: Limite de impurezas de nitrosamina com valor de TD50 não encontrado no banco de dados de autoridades [7b]

Não há dados TD50 para DIPNA e EIPNA no banco de dados do CPDB. De acordo com o método sugerido no capítulo 7.5 do ICHM7 (R1), casos específicos podem ser combinados para usar os dados de carcinogenicidade de outros compostos cuja estrutura está intimamente relacionada ao composto atual como a carcinogenicidade do composto atual. Dados sexuais. A fim de confirmar as estruturas estreitamente relacionadas, com base nos resultados da análise SAR e nas características de que esses compostos podem formar íons alquil diazônio, acredita-se que os dados de carcinogenicidade do NDEA possam ser usados para calcular os valores de AI do DIPNA e EIPNA. De acordo com os resultados de Sulc et al. (2010), as alquil N-nitrosaminas podem ser convertidas nos correspondentes íons alquil diazo que podem causar modificação covalente do DNA in vivo através do processo de a-hidroxilação e, simultaneamente, liberam os compostos do grupo carbonil.

De acordo com a dose diária de valsartan e o ciclo de medicação, referente ao método de cálculo do Exemplo 1, pode-se concluir que a ingestão diária máxima de pessoas com DIPNA e EIPNA é de 26,5 ng / dia, e o risco tumoral correspondente é 1 em 100.000 neste momento. 1.