O inibidor JAK1 de Gilead Filgotinib é bem sucedido no tratamento de colite ulcerativa ativa moderada a grave (UC) na fase III!

A Gilead Sciences e a parceira Galápagos anunciaram recentemente os resultados positivos de primeira linha do estudo phase IIb/III SELECTION. Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Em 1348 pacientes que não tinham recebido anteriormente um agente biológico (biológico-ingênuo) ou que haviam recebido anteriormente um agente biológico (com experiência biológica). Pacientes adultos com colite ulcerativa ativa moderada a grave (UC) estão avaliando a eficácia e a segurança do inibidor jak1 seletivo uma vez por dia. Os resultados mostraram que, em comparação com o placebo, a dose de filgotinibe de 200 mg atingiu todos os principais pontos finais do estudo, incluindo: a proporção de pacientes que induziram remissão clínica na semana 10 e mantiveram a remissão clínica na semana 58 aumentou significativamente. A dose de 100 mg de filgotinibe não atingiu uma diferença estatisticamente significativa na taxa de remissão clínica na semana 10.

O estudo de SELEÇÃO incluiu 2 testes de indução e 1 teste de manutenção. Os ensaios de indução da coorte A incluíram pacientes tratados com agentes biológicos, e os ensaios de indução da Coorte B incluíram pacientes tratados com agentes biológicos. Em dois ensaios de indução, os pacientes foram aleatoriamente designados para receber filgotinib 200 mgs, 100 mgs e placebo em uma razão de 2: 2: 1. Os pacientes que alcançaram remissão clínica ou resposta clínica na 10ª semana de indução foram aleatoriamente atribuídos novamente em uma razão de 2: 1 e receberam sua dose de indução de filgotinib ou placebo para tratamento até a 58ª semana. Os pacientes que concluíram o tratamento de 58 semanas do estudo SELEÇÃO ingressaram no estudo de extensão de longo prazo da SEE para avaliar a segurança a longo prazo do filgotinib em pacientes com UC ativa moderada a grave.

Neste estudo, foi definida a remissão clínica como: um escore de endoscopia de 0 ou 1, um escore de sangramento retal de 0, uma diminuição na frequência de fezes da linha de base por ≥1, e um escore de 0 ou 1. Na coorte de tratamento primário de biológicos (ensaio de indução da coorte A; n = 659), 52% dos pacientes apresentavam escore clínico mayo de base (MCS) ≥ 9 pontos. Na coorte de tratamento biológico (teste de indução da coorte B; n = 689), 74% dos pacientes apresentavam UM MCS de linha de base ≥ 9 pontos, e 51% dos pacientes tinham utilizado 2 agentes biológicos diferentes (antagonistas TNFα e Antagonistas integrin).

Os dados mostram que, entre os pacientes recém-tratados na biológica (coorte A), em comparação com o grupo placebo, a proporção de pacientes com remissão clínica no tratamento de 10 mg na dose de 200 mg de filgotinibe foi estatisticamente aumentada (26,1% vs 15,3%, p = 0,0157). Entre os pacientes tratados com biológicos (coorte B), em comparação com o grupo placebo, a proporção de pacientes com remissão clínica na dose de 200 mg de filgotinibe na semana 10 do tratamento também aumentou significativamente (11,5% vs 4,2%, p = 0,0103).

Os pacientes que receberam uma dose de 100 mgs ou 200 mg de filgotinibe e obtiveram resposta clínica ou remissão após 10 semanas de tratamento foram então rerandomizados à sua dose de indução de filgotinib ou placebo a uma razão de 2: 1 e tratados até a semana 58 (ensaio de manutenção, n = 558 ). Ambas as doses de filgotinibe chegaram ao ponto final primário do ensaio de manutenção: dos pacientes recém-tratados e tratados com agentes biológicos, na semana 58, 37,2% dos pacientes que receberam a dose de 200 mg de filgotinibe alcançaram remissão clínica, em comparação com 11,2% no grupo placebo (p<0.0001). 23.8%="" of="" patients="" receiving="" 100="" mg="" dose="" of="" filgotinib="" achieved="" clinical="" remission,="" compared="" with="" 13.5%="" in="" the="" placebo="" group="" (p="">

Em termos de segurança, a incidência de eventos adversos graves nos grupos de tratamento foi semelhante nos ensaios de indução de pacientes recém-tratados com agentes biológicos (grupo de 200 mgs: 1,2%; grupo de 100 mgs: 4,7%; grupo placebo: 2,9%). No estudo de indução de pacientes tratados com agentes biológicos, a incidência de eventos adversos graves também foi semelhante em cada grupo de tratamento (grupo de 200 mgs: 7,3%; grupo de 100 mgs: 5,3%; grupo placebo: 6,3%). Nenhuma das duas coortes de indução morreu.

No estudo de manutenção, 4,5% dos pacientes que tomaram a dose de 200 mg de filgotinib experimentaram eventos adversos graves, enquanto o grupo placebo correspondente não experimentou eventos adversos graves. Eventos adversos graves ocorreram em 4,5% dos pacientes que tomaram filgotinibe em uma dose de 100 mg, em comparação com 7,7% dos pacientes no grupo placebo correspondente.

Durante as fases de indução e manutenção do estudo, a incidência de infecções graves, herpes zoster, trombose venosa, embolia pulmonar e perfuração gastrointestinal foram baixas e foram comparáveis entre os grupos de tratamento. No ensaio de manutenção, foram observados dois óbitos no grupo de tratamento filgotinib de 200 mgs. De acordo com o relatório da autópsia, um paciente que anteriormente sofria de asma morreu de piora da asma, e outro paciente que anteriormente sofria de aterosclerose morreu de insuficiência cardíaca ventricular esquerda. Ambos os óbitos foram avaliados pelo pesquisador como não relacionados à droga do estudo.

Colite ulcerativa (UC, fonte da imagem: healthjade.com)

Os resultados detalhados do estudo SELECTION serão anunciados em uma futura conferência médica. O diretor médico da Gird, Merdad Parsey, MD, disse: "Somos encorajados pela resposta precoce do filgotinib como terapia de indução e pela eficácia contínua da terapia de manutenção. Pacientes com colite ulcerativa moderada a grave têm dificuldade em controlar a doença de forma eficaz. Esses dados de primeira linha indicam que o filgotinib pode desempenhar um papel em ajudar mais pacientes a alcançar uma melhora significativa e sustentada na resposta ao tratamento através do tratamento oral. "

Dr. Walid Abi-Saab, Diretor Médico de Galápagos, disse: "Estamos muito satisfeitos em ver que os resultados do estudo da SELEÇÃO indicam que o filgotinibe pode ajudar pacientes com colite ulcerativa, incluindo aqueles que não respondem ao tratamento, a alcançar e manter a remissão da doença por mais de um ano. Acreditamos que os resultados do estudo indicam que a eficácia e a segurança da droga são consistentes com os achados anteriores e fornecem uma contribuição significativa para os dados dos pacientes que usam a droga em outras condições inflamatórias. Estamos ansiosos para apresentar à comunidade científica com mais detalhes o resultado de."

Colite ulcerativa (UC) é uma doença inflamatória idiopática crônica que afeta o cólon e geralmente inclui um período de remissão e um período ativo. Sintomas comuns da UC são diarreia sangrenta e urgência retal. Atualmente, não há cura para a UC, e a maioria dos pacientes necessita de medicação ao longo da vida. Clinicamente, o objetivo do tratamento da UC é induzir a remissão (alívio dos sintomas ou assintomática). Se esse objetivo for alcançado, o tratamento de manutenção é necessário para evitar que a doença se repita. Estima-se que 40% dos pacientes tenham recaída a cada ano e não tenham conseguido remissão sustentada.

Estrutura molecular de filgotinib (Fonte da imagem: Wikipedia)

filgotinib é um inibidor JAK1 altamente seletivo, descoberto e desenvolvido por Galápagos. Gilead chegou a um acordo com Galápagos totalizando até USD 2 bilhões no final de dezembro de 2015 para desenvolver conjuntamente filgotinib. Essa cooperação ajudará a fortalecer a posição da Gilead no campo das doenças inflamatórias, e este campo também se tornará um novo ponto de crescimento para Gilead no futuro após hepatite C e HIV.

Em dezembro de 2019, Gilead apresentou um novo pedido de medicamentos para filgotinib para tratar artrite reumatoide (RA) à FDA dos EUA. Vale ressaltar que a Gilead também apresentou um comprovante de revisão prioritário para encurtar o tempo de revisão. Atualmente, o tratamento filgotinib das indicações de RA também está sob revisão pela União Europeia e pelos reguladores japoneses. Além da RA, as duas partes também estão desenvolvendo a droga para uma variedade de outras doenças inflamatórias. O tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerativa entrou em pesquisa da fase III.

A AssessPharma, agência de pesquisa de mercado farmacêutico, previu anteriormente que o filgotinib se tornará um dos principais produtos da Gilead para impulsionar o crescimento futuro, com vendas globais que devem atingir US$ 1,4 bilhão em 2024. No entanto, no campo dos inibidores jak, filgotinib também enfrentará vários produtos concorrentes. Além dos dois produtos listados Pfizer Xeljanz e Eli Lilly Olumiant, o oponente mais forte será Rinvoq da AbbVie. Aprovado, tratamento de RA moderada a grave. A AssessPharma também previu que as vendas da Rinvoq em 2024 atingirão 2,57 bilhões de dólares.