Pfizer PF-06939926 dados mais recentes: expressão estável de proteínas, melhora da função muscular duradoura

A Pfizer divulgou recentemente os dados clínicos mais recentes do ensaio clínico de Fase Ib da terapia genética da distrofia muscular de Duchenne (DMD) na reunião virtual da reunião anual da Sociedade Americana de Terapia Genética e Celular (ASGCT). Dados preliminares de 9 meninos com DMD ambulatoriais indicam que a terapia de infusão intravenosa PF-06939926 possui boa segurança, incentivando a eficácia e eventos de segurança administráveis.

Em termos de múltiplos pontos de extremidade relacionados à eficácia, medidos no período de 12 meses após a infusão, o tratamento com PF-06939926 mostrou melhorias duradouras e estatisticamente significativas, incluindo níveis de expressão sustentados de mini-distrofina, a pontuação da Polaris Mobile Function Evaluation Scale (NSAA) melhorado, que é um método comprovado de medir a função muscular.

A DMD é uma doença ligada ao X devastadora e com risco de vida causada por mutações no gene que codifica a distrofina, necessária para manter a estabilidade e a função da membrana muscular. Pacientes com DMG' a degeneração muscular se deteriora gradualmente com a idade e eles precisam de assistência em cadeira de rodas na adolescência. Infelizmente, esses pacientes geralmente morrem de doença na casa dos vinte anos. Estima-se que existam entre 10 000 a 12 000 pacientes com DMD nos Estados Unidos.

O Dr. Seng Cheng, Diretor Científico da Unidade de Pesquisa em Doenças Raras da Pfizer, disse:&- Com base nos dados preliminares encorajadores de eficácia e nos eventos de segurança controláveis ​​observados no estudo da Fase Ib, acreditamos que podemos trazer um potencial para os meninos com DMD. terapia. DMD é uma doença devastadora com necessidades médicas não atendidas significativas. Estamos avançando no projeto da Fase III o mais rápido possível. Após a aprovação regulamentar, planejamos iniciar o tratamento de pacientes com DMD no estudo de Fase III na segunda metade de 2020. Nosso projeto tem o potencial de se tornar o primeiro estudo de fase III da terapia genética com DMD usando um processo de fabricação em escala comercial. Se o projeto for bem-sucedido, espera-se que essa capacidade de produção ajude-nos a levar esse medicamento rapidamente aos pacientes após aprovação regulatória. GG?

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença genética grave caracterizada por degeneração e fraqueza muscular progressivas. Os sintomas geralmente aparecem precocemente em crianças de 3 a 5 anos. Esta doença afeta principalmente meninos. A fraqueza muscular pode começar a partir dos 3 anos, afetando primeiro os músculos dos quadris, pelve, coxas e ombros e depois afetando os músculos esqueléticos dos braços, pernas e tronco. Na adolescência, os pacientes geralmente perdem a capacidade de andar e os músculos cardíacos e respiratórios são afetados, levando à morte prematura. DMD é a distrofia muscular mais comum no mundo, com DMD ocorrendo em 1 em 3500-5000 nascidos vivos.

O primeiro garoto DMD recebendo tratamento pf-06939926

Fonte da imagem: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 é um capsídeo adeno-associado ao vírus recombinante em investigação 9 (AAV 9), contendo uma versão truncada ou abreviada de o gene da distrofina humana (mini distrofina) controlado por um promotor específico do músculo humano. Como o capsídeo do AAV 9 tem o potencial de atingir o tecido muscular, ele foi escolhido como portador.

Em 2018, a Pfizer lançou um estudo de fase escalonada, multicêntrica, não aleatória e de dose crescente Ib de infusão intravenosa única de PF-06939926. O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e tolerabilidade do PF-06939926. Outros objetivos incluem a expressão e distribuição de proteínas da distrofia muscular e a avaliação da força, qualidade e função muscular.

Os dados fornecidos nesta reunião virtual do ASGCT incluíram os resultados de um estudo de 9 meninos ambulatoriais com DMD com idade entre 6 e 12 anos (idade média: 8 anos). Desses 9 pacientes, 3 receberam 1 E 14 genoma do vetor / kg de peso corporal (vg / kg) (considerado uma dose baixa) como uma infusão intravenosa única PF-06939926, e o outro 6 recebeu 3 E 14 vg / kg (considerado dose alta) Infusão intravenosa única.

Resultados preliminares de segurança:

O objetivo primário do estudo da fase Ib foi avaliar a segurança e a tolerabilidade de meninos ambulatoriais com DMD dentro de 12 meses após o tratamento PF-06939926. Com base nos dados até o momento, os eventos adversos mais comuns suspeitos de estarem relacionados ao PF-06939926 (EA, ocorrendo em> 40% dos pacientes) incluem vômitos, náuseas, diminuição do apetite e febre. Não há evidência de proteínas anti-distrofia clinicamente relevantes ou função hepática anormal, conforme definido pelo regime diário de glicocorticóide.

Dos 9 pacientes, 3 eventos adversos graves (SAE) foram relatados nos primeiros 14 dias após a administração, o que foi 1 SAE mais do que a Pfizer&# {{4 }}; atualização anterior do s. É importante ressaltar que todas as SAE foram completamente resolvidas e todos os pacientes tiveram um bom desempenho durante a última consulta clínica. O primeiro caso de insuficiência respiratória aguda grave incluiu vômito persistente, levando à desidratação, exigindo antieméticos intravenosos e suplementação de fluidos. O segundo caso de SAE envolve lesão renal aguda com ativação do complemento semelhante à síndrome hemolítica urêmica (aHUS), exigindo tratamento por hemodiálise e eculizumabe. O caso mais recente da SAE envolve trombocitopenia e ativação do complemento do tipo aHUS, exigindo transfusão de plaquetas e terapia com eculizumabe. Com base em observações de segurança durante o processo de pesquisa, a Pfizer revisou o protocolo de pesquisa clínica e incluiu mais sistemas de monitoramento e gerenciamento, o que ajudou a solicitar intervenção e remissão no terceiro SAE.

Resultados de endpoints secundários e exploratórios

Os objetivos secundários de estudos clínicos incluem cromatografia líquida-espectrometria de massa (LCMS) para medir a concentração de proteínas da distrofina e imunofluorescência para medir a distribuição nas fibras musculares.

(1) Concentração de proteína distrofina

Em&saudável ou&normal; músculos, ou músculos sem doenças conhecidas, a concentração de distrofina varia muito entre amostras e indivíduos, e atualmente não existe um padrão da indústria para definir&"GG normal"; níveis. Historicamente, a concentração da proteína distrofina foi medida por Western Blot. No entanto, devido às limitações desse método, a Pfizer usou sua experiência interna na quantificação de proteínas da espectrometria de massa por imunoafinidade para desenvolver um método de detecção exclusivo para medir a concentração de proteínas na distrofia muscular com uma ampla faixa dinâmica e baixa variabilidade. Esse novo método de análise LCMS é um método de análise por cromatografia líquida de imunoafinidade enriquecida com anticorpos antipéptidos e espectrometria de massa em tandem (IA-LCMS / MS) que foi verificado pela Pfizer em espécies pré-clínicas e tecidos humanos e discute com o US Food and Drug Administração (FDA).

Utilizando a análise LCMS, foram estabelecidas concentrações normais de proteína distrofina para comparar os pacientes' resultados secundários do ponto final. Estes GG?&normal? os níveis de referência são baseados em biópsias do músculo esquelético de amostras de 60 crianças' No estudo da fase Ib, os novos resultados da biópsia de músculo aberto do bíceps em 3 pacientes na coorte de baixa dose mostraram que a porcentagem média de proteína normal da distrofia muscular aos 2 meses foi de {{{{ 13}}}}. 0%. Na coorte de altas doses, a porcentagem média de proteína normal para distrofia muscular aos 12 meses em 3 pacientes com dados de 12 meses foi de 51. 6%. Houve diferenças significativas entre os dois grupos antes e após o tratamento (p< 0.="" 005="" [n="9]" aos="" 2="" meses,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" aos="" 12="" meses).="" o="" aumento="" nos="" níveis="" de="" distrofina="" observado="" em="" 2="" meses="" geralmente="" persistiu="" em="" 12="" meses,="" e="" 5="" de="" 6="" meninos="" apresentaram="" concentrações="" de="" proteína="" de="" distrofia="" micromuscular="" entre="" o="" 2="" mês="" e="" 12="" pontos="" do="" mês="">

(2) Distribuição de proteínas da distrofia muscular

Novos resultados de uma biópsia muscular aberta de dois níveis de dose de bíceps usando uma plataforma digital atualizada e análise usando um novo algoritmo quantitativo de imagens mostrando imunofluorescência da proteína distrofina para expressar fibras musculares da medida proporcional da distrofina. Entre os 3 pacientes no grupo de baixa dose, a porcentagem média de fibras positivas foi de {{{6}}}}. 5% em {{4 }} meses e 21. {{6}}% em 1 {{6}} meses. Entre os 6 pacientes no grupo de altas doses, a porcentagem média de fibras positivas aos {{4}} meses foi de 48. 4%. No grupo de doses altas, 3 pacientes com dados de 1 {{6}} mês apresentaram uma porcentagem média de fibras positivas em 1 {{6}} meses de {{3 }} 0. 6%.

(3) Avaliação funcional

Neste estudo, a avaliação funcional é considerada exploratória, pois o número de pacientes planejados no estudo aberto é pequeno e há risco de viés. Entretanto, os resultados preliminares da Polaris Movement Function Evaluation Scale (NSAA) foram obtidos para 6 pacientes que foram acompanhados por pelo menos 1 ano, dos quais 3 pacientes receberam doses baixas de PF- 06939926 e 3 pacientes receberam altas doses de PF-06939926. Embora a pontuação inicial da NSAA na história natural seja variável, a pontuação dos pacientes com DMD acima de 6 anos de idade é geralmente estável ou em declínio, e a taxa de progressão está relacionada à idade e função da linha de base. O Banco de Dados Britânico de História Natural (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​relata esse modelo. Comparado com as pontuações independentes do grupo de controle externo, os pacientes do estudo Pfizer Phase Ib tiveram uma melhora funcional significativa na pontuação da NSAA em relação ao nível basal após um ano; o grupo de controle externo independente veio de recentes ensaios clínicos anteriores que envolveram meninos com DMD, especialmente com idade, peso e função (dados específicos: a pontuação média total da NSAA no grupo externo do placebo diminuiu 4 pontos [N= 61], enquanto a pontuação total dos pacientes em estágio Ib melhorou em 3. 5 pontos [N= 6], p=0. 003).

Uma segunda análise exploratória usando ressonância magnética mostrou que o conteúdo de gordura na coxa de meninos que receberam tratamento com doses elevadas 12 meses após o tratamento diminuiu. Meninos com DMD geralmente apresentam perda gradual de contratilidade ou massa muscular magra e são substituídos por tecido adiposo e fibroso. Neste estudo, os meninos do grupo de tratamento com doses elevadas reduziram os níveis de gordura em comparação com o grupo placebo externo, sugerindo que a terapia gênica pode melhorar a saúde e a qualidade das fibras musculares desses meninos. Não houve redução no teor de gordura no grupo de baixa dose.

O Dr. Seng Cheng, Diretor Científico da Unidade de Pesquisa de Doenças Raras da Pfizer, disse: “Juntos, acreditamos que esses dados apóiam a visão de que o tratamento com 3 E 14 vg / kg no PF-06939926 pode resultar na expressão de níveis potencialmente terapêuticos de pequenas proteínas de distrofia muscular, o que pode se traduzir em melhora mensurável da função muscular e da saúde dos pacientes com DMD. Gostaríamos também de agradecer a todos os pacientes, suas famílias, pesquisadores, investigadores, outros clínicos e organizações de defesa de direitos por sua ajuda na promoção da distrofia muscular de Duchenne Entusiasmo, experiência e contribuição em pesquisa clínica e enfermagem na comunidade.