Pesquisa sobre câncer: dieta rica em gordura pode causar tumores de células hepáticas normais

O carcinoma hepatocelular (HCC) é o tipo mais comum de câncer de fígado crônico em adultos e a causa de morte mais comum em pacientes com cirrose hepática. Ocorre no ambiente de inflamação hepática crônica e é altamente correlacionado com infecção crônica por hepatite viral (hepatite B ou C), álcool ou toxinas (como aflatoxina). Certas doenças, como hemocromatose e deficiência de α1-antitripsina, também podem aumentar significativamente o risco de desenvolver carcinoma hepatocelular. Obesidade, diabetes e esteatohepatite não alcoólica relacionada (NASH) são fatores de risco crescentes para carcinoma hepatocelular (CCH).

Com base nisso, a professora Sarah-Maria Fendt, do Laboratório de Metabolismo Celular e Regulação Metabólica do VIB-KU Leuven Cancer Biology Center, levou a equipe a caracterizar a resposta metabólica causada pela disponibilidade de gordura elevada no fígado antes do desenvolvimento da doença. Depois de receber uma dieta de alto teor de gordura a curto prazo, os camundongos saudáveis em outras condições apresentaram maior absorção hepática de glicose em comparação com os camundongos em uma dieta de controle, e a contribuição da glicose para as atividades de carboxilase serina e piruvato aumentou. Os resultados da pesquisa relacionada foram publicados online na revista Cancer Research com o título de "Gordura induz o metabolismo da glicose em células hepáticas não transformadas e promove a tumorgênese hepática".

Pesquisadores cruzaram camundongos obesos Irela com camundongos Lysm-Cre para criar camundongos com uma linha mieloide não funcional IRE1α. Camundongos IRE1α-KO de dois dias de idade e camundongos do tipo selvagem (WT) foram injetados subcutâneamente com estreptozotocina (STZ), e camundongos machos foram alimentados com uma dieta rica em gordura, sacarose e colesterol (Dieta Ocidental, WD) no início . 4 semanas a 21 semanas. Controle mieloide IRE1α-KO e camundongos do tipo selvagem receberam injeções de PBS e foram alimentados com uma dieta de controle compatível. Estes camundongos foram avaliados para obesidade, diabetes, NASH e HCC. A população de macrófagos hepáticos foi avaliada por subpopulações de macrófagos separadas pelo FACS por citometria de fluxo e sequenciamento de RNA. Os resultados do estudo mostraram que a injeção de STZ e WD levou à tolerância à glicose prejudicada, nash avançado com fibrose e formação de HCC. Em comparação com os camundongos WT, apesar do grau semelhante de esteatose hepática e inflamação, os camundongos mieloides IRE1α-KOSTZ apresentaram menores níveis de glicemia de jejum no início da alimentação wd, melhor tolerância à glicose e enfraquecido após 17 semanas de alimentação WD O desenvolvimento do HCC. A análise transcriômica das células kupffer hepáticas WT, macrófagos e monócitos revelou as alterações fenotípicas desses subtipos celulares durante o desenvolvimento do NASH-HCC. As células de Fígado Kupffer e macrófagos isolados de camundongos com deficiência de mieloide IRE1α mostraram vias regulamentadas para baixo envolvidas na ativação do sistema imunológico e vias metabólicas (apenas em células kupffer), enquanto as vias envolvidas na divisão celular e metabolismo é regulada em monócitos. Essas diferenças transcricionais são atenuadas durante o desenvolvimento do NASH-HCC.

Verificou-se que a injeção de STZ e WD levou à tolerância à glicose prejudicada, nash avançado com fibrose e formação de HCC. Em comparação com os camundongos WT, apesar do grau semelhante de esteatose hepática e inflamação, os camundongos mieloides IRE1α-KOSTZ apresentaram menores níveis de glicemia de jejum no início da alimentação wd, melhor tolerância à glicose e enfraquecido após 17 semanas de alimentação WD O desenvolvimento do HCC. A análise transcriômica das células kupffer hepáticas WT, macrófagos e monócitos revelou as alterações fenotípicas desses subtipos celulares durante o desenvolvimento do NASH-HCC. Células hepáticas isoladas de Kupffer e macrófagos de camundongos com exclusão mieloide IRE1α mostraram que vias relacionadas à ativação do sistema imunológico e vias metabólicas foram reguladas (apenas em células de Kupffer), enquanto vias relacionadas à divisão celular e metabolismo é regulada em monócitos.

Outras pesquisas descobriram que, em comparação com a dieta de controle de camundongos expostos a cancerígenos hepáticos, uma dieta rica em gordura pode melhorar a formação de HCC. Independentemente do fundo dietético, as alterações no metabolismo da glicose em todos os tumores murinos foram semelhantes às encontradas nos fígados de camundongos expostos à gordura não transformada. No entanto, em tumores em uma dieta rica em gordura e tecidos hepáticos em uma dieta não-tumorada de alta gordura, tipos lipíduos específicos são aumentados. Esses achados indicam que a gordura pode induzir alterações metabólicas mediadas por glicose em células hepáticas não transformadas, semelhantes às encontradas no HCC. A exposição palmitate estimula a produção de espécies reativas de oxigênio e posterior captação de glicose e secreção de lactato em células hepáticas e células cancerígenas do fígado.

Os pesquisadores também descobriram que, dada a dieta HF/HS, a ocorrência de câncer de fígado foi altamente acelerada, pois 85% dos camundongos L.G6pc -/- camundongos desenvolveram múltiplos tumores hepáticos após 9 meses, dos quais 70% foram classificados como HCA e 30% foram classificados como HCC. O desenvolvimento de tumores está relacionado com os marcadores malignos altamente expressos do câncer de fígado, ou seja, alfa-fetoproteína, Glypican 3 e β-catenin. Além disso, l.G6pc -/- fígado exibiu uma perda de supressor de tumor. Curiosamente, l.G6pc -/- esteatose se manifesta como um estado de baixa inflamação, que não é tão óbvio quanto o do fígado selvagem. Isso está relacionado à falta de transição epitelial-mesenquimal e fibrose, enquanto o HCA/HCC mostra transição epitelial-mesenquimal parcial na ausência de aumento TGF-β1. No HCA/HCC, a glicólise é caracterizada pela expressão óbvia de PK-M2, a diminuição do OXPHOS mitocondrial e a diminuição do piruvato em mitocôndrias, confirmando assim o fenótipo "warburg-like". Essas alterações metabólicas levam à redução da capacidade de defesa antioxidante, autofagia e estresse endoplasmático crônico no fígado e tumores de L.G6pc -/-. Curiosamente, a autofagia é reativada em HCA/HCC.