Uma nova geração de repotrectinibe inibidor da tirosina quinase: taxa de remissão total de 93%!

A Turning Point Therapeutics, parceira do Zai Lab' anunciou recentemente o repotrectinibe para o registro do câncer de pulmão na fase 2 do Trident na 21ª Conferência Mundial do Câncer de Pulmão (WCLC) conferência online organizada pela Associação Internacional para Pesquisa do Câncer de Pulmão em 2020 -1 Resultados de médio prazo atualizados do estudo. O estudo foi realizado em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) positivos para ROS1 que não haviam recebido anteriormente um inibidor da tirosina quinase (tratamento inicial com TKI), e a eficácia e segurança do repotrectinibe estão sendo avaliadas.

Um total de 15 pacientes foram incluídos na fase 2 do estudo. A análise de eficácia preliminar mostrou que a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada pela avaliação do médico foi de 93% (IC 95%: 68-100); na fase 1 parte (dose igual ou A ORR confirmada foi de 91% (95% CI: 71-99) em 22 pacientes com dose maior do que a fase 2) e fase 2.

Mohammad Hirmand, MD, Diretor Médico da Turning Point Therapeutics, disse: “Esses dados atualizados confirmam nossa crença de que o repotrectinibe tem o potencial de se tornar a melhor opção de tratamento para pacientes com TKI positivo para ROS1 para o tratamento inicial de pulmão avançado de células não pequenas Câncer. Até o momento, temos aproximadamente 40 pacientes com TKI positivo para ROS1 em uma dose igual ou superior à dose de fase 2 inscritos nas partes de fase 1 e fase 2 do estudo TRIDENT-1. Após nossa atualização de dados em agosto passado, o número de pacientes inscritos é encorajador. Estamos ansiosos por uma reunião do Tipo B com o FDA no primeiro semestre deste ano para discutir a próxima etapa do registro de repotrectinibe nesta população."

Usando 31 de dezembro de 2020 como prazo, a atualização de eficácia provisória preliminar do estudo TRIDENT-1 incluiu 22 pacientes com NSCLC ROS1-positivos e virgens de TKI da parte da Fase 1 do estudo (dose igual ou superior à dose da Fase 2 ) E a parte da fase 2 foi realizada pelo menos 2 varreduras após a linha de base. A remissão do paciente' na fase 2 do estudo foi determinada pela avaliação do médico'. A atualização de segurança de médio prazo inclui um total de 185 pacientes das partes da fase 1 e da fase 2 do estudo, usando 30 de outubro de 2020 como prazo.

Entre os 15 pacientes tratados na fase 2 do tratamento parcial, 14 pacientes alcançaram uma ORR confirmada de 93% (IC 95%: 68-100). No momento do corte de dados, um não respondedor ainda estava recebendo tratamento, sua condição era estável e o volume do tumor foi reduzido em 13%. Além disso, dos 14 pacientes que alcançaram remissão parcial (RP) na data de corte dos dados, 1 caso teve remissão completa (RC) confirmada.

A duração da remissão é de 1,3+ a 7,4+ meses, a duração do tratamento é de 3,7+ a 10,9+ meses e 14 dos 15 pacientes ainda estão recebendo tratamento. Na data de corte, outro paciente (não incluído no cálculo da ORR confirmada) teve uma resposta parcial não confirmada e estava recebendo tratamento e aguardando um exame de diagnóstico. O prazo de dados de atualização de duas fases anterior da empresa' é 10 de julho de 2020. Entre 7 pacientes, a ORR confirmada foi {{16}} % (95 % CI: 42-100).

Dos 22 pacientes agrupados da fase 1 e da fase 2, 20 casos estavam em remissão e a ORR confirmada foi de 91% (IC 95%: 71-99). Entre os 7 pacientes que receberam doses parciais iguais ou superiores às doses parciais da fase 2, a duração do tratamento foi de 10,9 a 37,3 meses, com mediana de 30,9 meses. Entre eles, o tempo de tratamento de 4 pacientes ultrapassou 30 meses.

Repotrectinibe foi geralmente bem tolerado em 185 pacientes tratados na fase 1 e na fase 2 do estudo. Os eventos adversos (TEAE) durante o tratamento encontrados em mais de 15% dos pacientes foram tontura (58%), disfagia (43%), constipação (32%), dispneia (31%), fadiga (27%), Parestesia (25 %), anemia (22%), náuseas (20%) e fraqueza muscular (16%). 4 casos (2%) de tontura grau 3, nenhuma das tonturas resultou na descontinuação do medicamento. Raramente ocorrem alterações de dose causadas por TEAE, incluindo 18% levando à redução da dose e 9% levando à descontinuação. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAE) foram principalmente de grau 1 ou 2, sem grau 4 ou 5.

A estrutura química do repotrectinibe (fonte da imagem: selleckchem.com)

Repotrectinibe é uma nova geração de inibidores de tirosina quinase (TKI) em pesquisa, que pode atingir efetivamente ROS1 e TRK A / B / C (codificados pelo gene NTRK1 / 2/3). Para aqueles que não usaram tratamento com TKI ou para pacientes que usaram terapia com TKI têm potencial terapêutico. Na Grande China, há mais de 700.000 novos pacientes com câncer de pulmão diagnosticados a cada ano. Como uma mudança genética oncogênica, o rearranjo ROS1 é responsável por cerca de 2% -3% dos pacientes com NSCLC avançado, e a fusão do gene NTRK é responsável por cerca de 0,5% dos pacientes com outros tumores sólidos avançados.

Em julho de 2020, Zai Lab e Turning Point Therapeutics assinaram um acordo de licença exclusiva para promover o desenvolvimento e comercialização de repotrectinibe na Grande China (China Continental, Hong Kong, Macau e Taiwan). De acordo com os termos do acordo, Zai Lab obterá o direito exclusivo de desenvolver e comercializar repotrectinibe na Grande China, e a Turning Point Therapeutics receberá um adiantamento em dinheiro de US $ 25 milhões e é elegível para desenvolvimento e desenvolvimento potencial de até US $ 151 milhão. Pagamentos de registro e marcos baseados nas vendas. Além disso, o Zai Lab pagará royalties ao Turning Point com base nas vendas líquidas anuais de repotrectinibe na Grande China.

De acordo com o anúncio na época, o Zai Lab lançará mais centros de pesquisa para o estudo de registro clínico de fase 2 do TRIDENT-1 de repotrectinibe. O estudo está atualmente recrutando pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado (NSCLC) positivo para ROS1 e pacientes com tumor sólido de fusão do gene NTRK positivo em 11 países e regiões.

Os dados da fase I do estudo Trident-1 em 22 de julho de 2019 mostram que a eficácia do repotrectinibe em pacientes com NSCLC avançado ROS1-positivo que não receberam tratamento anterior com TKI terá potencial para se tornar o melhor da classe produto: a taxa de remissão total (ORR) atingiu 91%, a duração mediana da resposta (DOR) foi de 23,1 meses, a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) foi de 24,6 meses e, em geral, bem tolerada.

Na China, há atualmente apenas uma terapia direcionada aprovada para pacientes com câncer de pulmão ROS1 avançado - crizotinibe (Xalkori, produto da Pfizer). Embora a droga tenha um efeito definitivo, os pacientes inevitavelmente desenvolverão resistência. Ainda há uma grande necessidade não atendida de tratamento de pacientes com câncer de pulmão positivo para ROS1. Os dados preliminares do repotrectinibe mostram boa eficácia e segurança. Se aprovado, o repotrectinibe pode se tornar um dos tratamentos padrão para pacientes com NSCLC avançado ROS1-positivo na China.