Uma nova classe de medicamento hipoglicêmico imeglimin: mecanismo único oferece potencial ilimitado, será lançada em 2021

Poxel SA é uma empresa biofarmacêutica sediada em Lyon, França, dedicada ao desenvolvimento de terapias inovadoras para o tratamento de doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 e esteatohepatite não alcoólica (NASH). Recentemente, a empresa anunciou os resultados de dois estudos de fase 3 (TIMES 2, TIMES 3) do novo medicamento hipoglicêmico oral imeglimin no tratamento de diabetes tipo 2 na 56ª Reunião Anual da Associação Européia para o Estudo do Diabetes (EASD). Os resultados mostraram que a imeglimin atingiu os objetivos e endpoints primários e mostrou boa segurança e tolerabilidade.

A imglimina é uma droga de primeira classe com um novo mecanismo de ação (MOA) direcionado à bioenergética mitocondrial, que pode melhorar os distúrbios da secreção de insulina e a sensibilidade à insulina, ambos os fatores principais que levam ao diabetes tipo 2. Imeglimin tem um mecanismo de ação duplo exclusivo e tem potencial para tratar o diabetes tipo 2 em todos os estágios do modelo de tratamento atual. Pode ser usado como monoterapia ou como suplemento a outras terapias hipoglicêmicas.

Em agosto deste ano, o parceiro da Poxel' Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) enviou um pedido de novo medicamento (NDA) imeglimin no Japão, que deve ser aprovado para comercialização em 2021. O pedido é baseado em dados do projeto de desenvolvimento clínico Fase III TIMES. O projeto inclui três estudos chave de fase III (TIMES1, TIMES2, TIMES3), envolvendo mais de 1.100 pacientes no Japão. Nestes estudos, a dose de imeglimin é de 1000 mg, por via oral, duas vezes ao dia. Os resultados do estudo confirmaram a eficácia, segurança e tolerabilidade da imeglimina como monoterapia, combinada com os medicamentos hipoglicêmicos orais ou preparações de insulina, para tratar pacientes japoneses com diabetes tipo 2.

estrutura química da imeglimin (fonte da imagem: Wikipedia)

——Estudo TIMES 2: é um estudo de fase 3 de grupo paralelo de 52 semanas, aberto, que envolveu 714 pacientes japoneses com diabetes tipo 2 para avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da imeglimina. Neste estudo, a imeglimina foi administrada por via oral (1000 mg, duas vezes ao dia) como um agente único ou combinada com medicamentos hipoglicêmicos existentes, incluindo um inibidor DPP-4, um inibidor de SGLT2 e um medicamento A biguanida, um medicamento sulfonilureia, um glinida droga, um inibidor da α-glucosidase, uma droga tiazolidina e um agonista do receptor de GLP1 por injeção.

A reunião EASD relatou dados detalhados sobre o grupo de tratamento combinado de imeglimin e outras drogas hipoglicêmicas orais. Os resultados mostraram que, no final de 52 semanas de tratamento, as mudanças na HbA1c em cada grupo de tratamento combinado desde o início foram: inibidor DPP-4 (-0,92%), tiazolidinediona (-0,88%), inibidores da enzima α-glucosídeo (- 0,85%), gliclades (-0,70%), metformina (uma biguanida, -0,67%), inibidores de SGLT2 (-0,57%), sulfonilureia (-0,56%). Como monoterapia com imeglimina, a mudança da linha de base em HbA1c foi (-0,46%). Dado que os inibidores DPP-4 estão em uma posição de liderança no mercado japonês, e cerca de 80% dos pacientes com diabetes tipo 2 recebem este tipo de tratamento medicamentoso, a notável eficácia observada na aplicação combinada de imeglimina e inibidores DPP-4 é muito impressionante.

Os resultados do estudo reforçam ainda mais as características diferenciadas da imeglimina, mostrando que a imeglimina tem um mecanismo duplo de aumentar a secreção de insulina e melhorar a sensibilidade à insulina, e mostra maior eficácia quando combinada com drogas com mecanismos de ação complementares. Neste estudo, a imeglimin mostrou boa tolerância à segurança e foi consistente com estudos anteriores.

——Estudo TIMES 3: é um estudo randomizado duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas, com um período de expansão aberto de 36 semanas. O estudo incluiu um total de 215 pacientes japoneses com diabetes tipo 2 que receberam terapia com insulina com níveis de açúcar no sangue mal controlados e avaliou a eficácia e segurança da imeglimina combinada com insulina. O endpoint primário do estudo foi a mudança da linha de base na hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) na 16ª semana de tratamento.

Os resultados mostraram que na fase randomizada duplo-cega controlada por placebo, a imeglimina combinada com a terapia com insulina mostrou um efeito hipoglicêmico significativo: na 16ª semana de tratamento, em comparação com o grupo de terapia com insulina com placebo +, HbA1c na imeglimina + grupo de terapia com insulina foi significativamente menor do que o valor basal (HbA1c ajustado com placebo tem uma alteração média desde o valor basal de -0,60%), e os dados têm uma diferença estatisticamente significativa (p< 0,0001),="" atingindo="" o="" primário="" ponto="" final="" do="">

No período de expansão aberto, 208 pacientes que completaram o período duplo-cego de 16 semanas receberam imeglimina oral (1000 mg, duas vezes ao dia) e terapia com insulina por 36 semanas. No final do período de expansão de rótulo aberto, a diminuição observada em HbA1c foi: (1) Pacientes que receberam imeglimina e terapia com insulina por 52 semanas (imeglimin + terapia com insulina por 16 semanas, imeglimina + terapia com insulina por 36 semanas) mudou da linha de base para -0,64%; (2) Para pacientes que receberam imeglimina e insulina nas últimas 36 semanas (insulina + placebo por 16 semanas, insulina imeglimina + por 36 semanas), a alteração da linha de base foi de -0,54%.

No geral, observou-se que a imeglimin tem segurança e tolerabilidade favoráveis ​​ao longo de 52 semanas. Durante as primeiras 16 semanas de tratamento duplo-cego controlado por placebo, a incidência de eventos adversos (TEAE) durante o tratamento foi semelhante à do grupo placebo. Durante o período de extensão de 36 semanas, a segurança e tolerabilidade foram consistentes com a primeira parte do ensaio. Nenhum evento de hipoglicemia grave ocorreu, e a maioria dos eventos de hipoglicemia relatados foram leves.

Imeglimin pertence a uma nova classe de preparações químicas orais chamadas Glimins. É o primeiro produto candidato desta classe de medicamentos a entrar no desenvolvimento clínico. Tem um mecanismo de ação único, tem como alvo a bioenergética mitocondrial e é o único que pode visar simultaneamente Um hipoglicemiante oral que funciona em todos os três órgãos principais (fígado, músculo e pâncreas) para a homeostase da glicose.

Foi comprovado que a imglimina reduz o açúcar no sangue, aumentando a secreção de insulina, melhorando a sensibilidade à insulina e inibindo a gliconeogênese. Este mecanismo de ação também tem o potencial de prevenir a disfunção endotelial e disfunção diastólica, e tem um efeito protetor sobre os defeitos microvasculares e macrovasculares causados ​​pelo diabetes. Além disso, a imeglimina também tem um efeito protetor potencial sobre a sobrevivência e a função das células β.

Este mecanismo de ação exclusivo fornece à imeglimina potencial ilimitado para tratar diabetes tipo 2 em quase todos os estágios do modelo de tratamento hipoglicêmico atual, incluindo como monoterapia ou como terapia complementar a outros medicamentos hipoglicêmicos.

A Poxel e a Sumitomo Pharmaceuticals estabeleceram uma parceria estratégica em outubro de 2017 para desenvolver e comercializar imeglimin para o tratamento de diabetes tipo 2 no Japão, China, Coreia do Sul e outros 9 países do Sudeste Asiático e do Leste Asiático. Em fevereiro de 2018, a Roivant Sciences and Poxel assinou um acordo de US $ 650 milhões para desenvolver e comercializar imeglimin em mercados fora dos países e regiões mencionados, incluindo os Estados Unidos e a União Europeia. Atualmente, Metavant Sciences e Poxel, empresas da Roivant Sciences, estão planejando realizar projetos clínicos de Fase III nos Estados Unidos e na União Europeia.